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2022-03-23 14:25

果蝇研究揭示了自闭症相关基因突变的功能意义

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根据2018年美国疾病控制和预防中心监测,在美国,大约每44名儿童中就有1名在8岁前被诊断为自闭症谱系障碍(ASD)。孩子的DNA如何影响ASD的发展一直是个谜。最近,临床医生和科学家更仔细地观察了新的DNA变化,也就是新生的DNA变化,这意味着它们只存在于受影响的个体,而不存在于父母。研究人员发现,这些变化可能与30%的自闭症有关。然而,哪些新生变异在引起ASD中发挥作用仍不清楚。

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员采用了一种新的方法来研究新生的ASD基因变异。在这项发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上的多机构研究中,他们在实验室果蝇中应用了复杂的遗传策略,以确定在Simons simplplex Collection (SSC)中发现的新生变异的功能后果,该集合包括大约2600个自闭症谱系障碍的家庭。令人惊讶的是,他们的工作还让他们发现了一种由GLRA2基因引起的新型罕见疾病。

泛自闭症障碍包括复杂的神经发育状况,包括社交互动、沟通障碍、兴趣受限或重复性行为障碍。在目前的研究中,我们基于来自SSC中的ASD患者队列的信息启动了我们的工作,这些患者的基因组和他们的家族已经被测序。”联合通讯作者山本信也博士说,他是贝勒大学分子和人类遗传学和神经科学的助理教授,也是德州儿童神经学研究所的研究员。“我们的第一个目标是确定与ASD相关的有害影响的基因变异。”

该团队利用果蝇实验室模型来确定asd相关变异的生物学后果。他们选择了在SSC中鉴定的74个基因中的79个ASD变异,并从三个不同的角度,将每一个ASD关联的基因变异与常见的基因序列(参考文献)作为对照进行了研究。

联合第一作者、雨果·贝伦(Hugo Bellen)博士实验室博士后保罗·马科格利斯(Paul Marcogliese)博士协调了消灭果蝇相应基因的工作,并检查了它们在神经系统中的生物功能和表达模式。然后,他们用在病人身上发现的人类基因变体或参考序列替换果蝇的基因,并确定它如何影响果蝇的生物功能。

在研究携带人类参考基因或变异基因的果蝇时,共同第一作者乔纳森·安德鲁斯博士是贝勒大学迈克尔·旺格勒博士实验室的博士后研究员,他是研究这些基因变异如何影响果蝇行为的关键人物。当ASD患者表现出重复行为的模式以及社交互动的变化时,他评估了患者变异对果蝇一系列社交和非社交行为的影响,比如求偶和梳理毛发。安德鲁斯说:“有趣的是,对这些基因的操纵也会导致果蝇的行为改变。”“我们发现,许多具有ASD变异的人类基因在果蝇中表达时改变了行为,提供了功能性证据,证明这些基因具有功能性后果。”

第三种方法是在果蝇的不同组织类型中过表达感兴趣的基因。共同第一作者萨曼塔·迪尔(Samantha Deal)和迈克尔·哈尼什(Michael Harnish)分别是贝勒大学发育生物学和遗传学与基因组学研究生项目的两名研究生,他们在山本博士的实验室工作,领导了这些研究。“一些基因变异可能因为产生有缺陷的蛋白质而导致疾病,而另一些基因变异可能导致疾病,因为它们导致某种特定蛋白质的过剩或异常功能,从而扰乱生物过程。”我们调查了在ASD患者个体中发现的过表达基因变异是否可以解释这些基因中的一些有害影响,”Deal说。

该团队总共产生了300多个果蝇品系,在这些品系中,他们对与自闭症相关的人类基因变异进行了功能研究。他们的筛选结果阐明了30个ASD-linked变异体,这些变异体与对照基因相比具有功能差异,这大约是他们能够进行比较功能分析的基因的40%。

“我们研究的一些变异有功能上的后果,中度或明显地被预测为破坏性的,但其他变异是一个惊喜。即使是最先进的计算程序也无法预测它们会产生有害影响。”“这突出了使用多种互补方法来评估与ASD或其他疾病相关的遗传变异在活体动物中的功能后果的价值。”我们的果蝇研究方法是一种有价值的工具,可以用来研究与疾病相关的基因变异的生物学相关性。”

此外,研究人员所获得的丰富数据揭示了以前与其他神经发育疾病没有关联的基因变异,并揭示了遗传疾病复杂性的新方面。

“GLRA2是我们特别关注的一个基因,”贝勒大学分子和人类遗传学助理教授、这项工作的首席临床医生Ronit Marom博士说。“我们确定了13名患者,5名男性和8名女性,携带这种罕见的X-linked基因变体,以前没有被确定为神经疾病基因。此外,男性和女性携带的变异具有不同类型的功能后果,这13例患者的神经特征谱在两组之间是不同的。例如,许多男孩患有功能变异的缺失和ASD,而女孩则没有。他们主要以发育迟缓为主要特征,并携带功能变异的增益。

“出现的情况是,ASD可能不是一种涉及许多基因的疾病。这实际上可能是数百种遗传疾病,比如由某些GLRA2变异引起的疾病,”Wangler说,他是贝勒大学分子和人类遗传学的助理教授,也是这项研究的共同通信作者。“我们认为,这一信息对医生为自闭症患者看病很重要。”