所有人的DNA中都有基因变异，称为单核苷酸多态性(SNPs)，这可能是糖尿病和癌症等疾病易感性的基础。对于炎症性肠病(IBD)，已经发现了许多与疾病相关的snp，但在临床上利用这些snp具有挑战性，主要是由于snp的未知影响。
一个由系统生物学家、临床医生、免疫学家和微生物学家组成的多学科小组现在已经开发并测试了一个系统医学工作流程，该流程可以识别形成患者特异性模式的隐藏遗传联系，从而指导更好的治疗选择。这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上。
来自Quadram研究所、Earlham研究所、诺福克和诺维奇大学医院和东安格利亚大学的研究人员和临床医生与剑桥、伦敦和鲁汶(比利时)的合作者发现，炎症性肠病(IBD)的患者由于不同的和不同的机制而出现这种情况。这是由基因决定的。
使用小说和强大的系统基因组学方法确定的几种可能途径疾病患者会导致更有效的诊断和治疗,并提供一个更好的理解这个复杂的情况,也适用于其他复杂疾病的研究来帮助更多的病人。
“该工作流程识别疾病相关突变和途径的能力不仅限于IBD;它有可能用于其他复杂的疾病，包括心理健康、心脏病和自身免疫疾病，”研究的共同主要作者、来自厄尔勒姆研究所和Quadram研究所的塔马斯·科斯马罗斯博士说。“开发基于患者特定基因的精确治疗方法，为解决这些复杂和缺乏了解的疾病提供了非常需要的个性化治疗方法的可能性。”
在英国，炎症性肠病影响着约50万人，引起一系列与肠道炎症相关的疼痛和衰弱症状。炎症性肠病的病因尚不清楚，但与免疫系统功能失调以及免疫系统对食物和肠道微生物群的反应有关。炎症性肠病易感性也与基因密切相关。
为了解开这些复杂因素在IBD发展过程中的相互作用，来自诺福克和诺维奇大学医院和剑桥阿登布鲁克医院的胃肠病学家，来自Quadram研究所的微生物学家和免疫学家，来自厄勒姆研究所(Earlham Institute)的基因组生物学家和网络科学家以及剑桥大学(University of Cambridge)的化学信息学家聚在一起，将炎症性肠病易感性的遗传成分与其对患者的影响联系起来。
先前的研究将该病与遗传密码的特定变化联系起来，发现遗传密码中只有一个字母的微小变化与炎症性肠病有关。这些所谓的“单核苷酸多态性”(Single Nucleotide Polymorphisms，简称SNPs)可以被映射到人类基因组中。
如果一个与IBD相关的SNP映射到一个基因上，它就识别出这个基因及其遗传密码在疾病中是重要的。对于某些疾病，这导致了治疗方法的改进。
然而，对于IBD，不到10%的已识别snp在基因中。相反，超过90%的snp位于基因组的非编码区。这并不奇怪，因为大多数人类基因组都是由这种非编码DNA组成的，基因只占1%。另外99%曾被认为是垃圾DNA，但我们现在知道，它在控制和调节基因活动方面发挥着重要作用。
此外，一些snp可能只有非常微妙的影响，但联合起来会导致疾病进展。鉴于炎症性肠病的复杂性，这种情况很可能就是这种情况。免疫系统通过接受各种不同的输入信号来触发细胞内不同的信号网络，并将这些信号网络整合起来，从而产生平衡、适当的反应。
在IBD的发展过程中，了解所有与IBD相关的基因组非编码区snp如何结合起来影响这些错综复杂的相互关联的信号，将填补我们知识的重大空白。
解决这个问题成为了乔安娜Brooks-Warburton博士的目的,一个交换的胃肠病学家诺福克和诺里奇大学医院的病房Quadram研究所的实验室,她进行了一次威康信托基金会临床培训奖学金博士与西蒙教授的小组梳理和Tamas Korcsmaros。该项目由UKRI(英国研究与创新)的生物技术和生物科学研究理事会、欧洲研究理事会和诺维奇研究园转化基金资助。
他们的方法是用计算机模拟人类基因组和这些基因影响的细胞信号通路和网络之间的相互作用，使用网络中已知和预测的蛋白质之间的相互作用的数据库。
“在后基因组时代，识别个体患者的关键基因变化已成为现实。然而，为了将这些信息转化为实际的临床改进，我们需要一种工具，将这些点连接起来，并提供疾病状况发生的系统视图。”Brooks-Warburton博士说。
Dezsö Modos博士与剑桥大学的Andreas Bender教授一起参与了该项目，然后转移到Quadram研究所，以扩大其范围。
他评论说:“这种方法的力量在于，它可以在信号网络中发现以前未识别的“隐藏”连接和蛋白质，这些连接和蛋白质受到非编码区域snp的影响，而不仅仅是那些直接改变基因本身的连接和蛋白质。它识别了调控机制中的变化，以前的方法可能会忽略这些变化，因为它们起源于基因组的非编码区域。”
它还识别了信号网络中由许多不同snp的累积效应所带来的变化，因为它着眼于整个网络，而不是专注于一个特定的通路或步骤。由此，我们找出了导致溃疡性结肠炎(IBD的一种)的关键途径。
有了工作流程后，研究小组与英国IBD遗传联盟合作，比较了377名溃疡性结肠炎患者，以观察他们的个体基因组是如何影响网络的。他们发现，根据患者的“网络足迹”，他们被分成了四个不同的组。
这一发现意味着尽管他们的症状可能相同，但溃疡性结肠炎的潜在驱动因素可能不同。需要对更大的患者群体做更多的工作，以验证这里确定的途径，但如果成功，它可能导致一种更分层，甚至个性化的治疗方法，基于患者的基因组。
该系统基因组学工作流程，被称为综合SNP网络管道(iSNP)，已经发表在《自然通讯》杂志上，并成为专利申请的主题。
“对于复杂的疾病，如癌症、IBD和其他自身免疫性疾病，总是有多种答案”，来自Quadram研究所和东安格利亚大学的西蒙·卡丁教授说。
“到目前为止，只有少数工具可以对患者特有的方式进行复杂的分析，并提供同一疾病的各种分子图谱。有了iSNP，现在可以对大群人群进行筛查，更好地了解个体发病故事，并为正确的患者找到最佳治疗方法。”
