患有德雷维特综合征(Dravet syndrome)的儿童通常会经历一生的癫痫发作。德雷维特综合征是一种始于婴儿期的严重癫痫。他们是癫痫猝死(SUDEP)的高风险人群，还可能发展为智力残疾和自闭症。现有的治疗通常不能改善这些症状。
现在，由医学博士Lennart Mucke领导的Gladstone研究所的一组科学家在《科学转化医学》杂志上报告了新的发现，这可能会指导开发更好的治疗Dravet综合征和相关疾病的策略。
研究人员此前发现，在胚胎发育期间，从整个身体从基因上去除tau蛋白可以减少癫痫、癫痫猝死症和类似自闭症的行为。在新的研究中，他们精确定位了大脑中的关键细胞类型，在这种细胞类型中tau蛋白水平必须降低才能避免这些问题。他们还表明，当干预推迟到老鼠出生后，降低tau蛋白仍然有效。
“我们的发现为tau蛋白减少防止大脑异常过度兴奋的细胞机制提供了新的见解，”格莱斯顿神经疾病研究所所长Mucke说。“从治疗的角度来看，它们也令人鼓舞，因为在人类中，出生后开始治疗仍然比在子宫中治疗胚胎更可行。”
Tau蛋白不仅是治疗Dravet综合征的一个很有前途的治疗靶点，而且也是治疗各种其他疾病的一个靶点，包括不同类型的癫痫和某些形式的自闭症，以及阿尔茨海默病和相关的神经退行性疾病。
找到关键的脑细胞
一个运转良好的大脑依赖于兴奋性神经元和抑制性神经元之间的平衡——前者刺激其他神经元的活动，而后者抑制它。Dravet综合征导致这些类型的细胞之间的失衡，导致大脑网络中异常高且同步的活动，表现为癫痫发作和其他症状。
Mucke和他的同事最近表明，从整个大脑移除tau蛋白会改变兴奋性和抑制性神经元的活动，尽管方式不同。目前的研究旨在确定减少兴奋性神经元或抑制性神经元中的tau蛋白是否更重要。
为此，科学家们使用基因工具选择性地从Dravet小鼠模型中的一种或另一种细胞类型中消除tau蛋白。他们发现，从兴奋性神经元中移除tau蛋白可以减少疾病表现，而从抑制性神经元中移除tau蛋白则不能。
“这意味着兴奋性神经元中tau蛋白的产生为所有这些异常的发生提供了条件，包括自闭症行为、癫痫和突然意外死亡，”Mucke说，他也是神经科学约瑟夫·b·马丁杰出教授和加州大学旧金山分校神经学教授。
出生后开始治疗
虽然科学家们用来从特定类型的细胞中去除tau蛋白的基因方法是有效和精确的，但它们还不容易用于人类的治疗干预。因此，研究小组转向了一个更实际的选择:用被称为反义寡核苷酸(ASOs)的DNA片段来减少大脑中的tau蛋白。科学家们在出生后10天将抗tau ASO注射到老鼠的大脑中，4个月后发现德拉维特综合征的大部分症状都消失了。
“我们观察到癫痫猝死症(SUDEP)、癫痫发作活动和重复行为的显著减少，”Mucke实验室的科学家、该研究的第一作者Eric Shao博士说。
此外，ASO治疗无明显副作用。
“我们对这些发现感到兴奋，特别是另一种抗tau ASO已经在阿尔茨海默病患者中进行了一期临床试验，”Mucke说。“考虑到这种策略也适用于德雷维特综合征和相关疾病。然而，确定开始治疗的最佳时间将是关键，因为机会之窗可能非常窄。”
尽管阿尔茨海默病、癫痫和自闭症的病因多种多样，但它们似乎都与兴奋性和抑制性神经元活动之间异常高的比例有关——这种异常可能会通过降低tau蛋白的治疗方法得到修复。
尽管如此，基于反tau ASOs的治疗将涉及重复的脊椎抽液，这是大多数人宁愿避免的过程。因此，Mucke正在与武田制药(Takeda Pharmaceuticals)合作，开发小分子药物，以药片形式服用时可以降低脑tau蛋白水平。
