一个失败的临床试验能带来科学突破的情况并不多见。
当英国的患者在一项癌症免疫治疗试验中开始出现不良副作用时，拉霍亚免疫研究所(LJI)癌症免疫治疗中心和利物浦大学的研究人员回顾了数据，并对患者样本进行了研究，以找出问题所在。
他们的发现最近发表在《自然》杂志上，为为什么许多免疫疗法会引发危险的副作用提供了关键线索，并为治疗实体肿瘤患者指明了更好的策略。
“这项工作表明了从早期临床试验中学习的重要性，”拉霍亚免疫学研究所(LJI)教授Pandurangan Vijayanand，医学博士，博士，与Christian H. Ottensmeier，医学博士，FRCP，利物浦大学，Clatterbridge癌症中心NHS基金会信托基金的教授，LJI的兼职教授共同领导了这项新研究。
免疫疗法的成功有限
Vijayanand和Ottensmeier都是内科科学家，而Ottensmeier是治疗实体肿瘤患者的主治肿瘤学家。就在过去的十年里，由于免疫疗法的进步，他看到越来越多的患者病情好转。免疫疗法通过与免疫系统合作来杀死癌症。
“在肿瘤学领域，免疫疗法已经彻底改变了我们对治疗的看法，”Ottensmeier说。“我们可以给患者提供免疫疗法，即使是转移性和传播性疾病，然后仅仅3年后挥手告别，告诉他们癌症治愈了。这是一个惊人的变化。”
不幸的是，只有大约20%到30%的实体癌症患者接受免疫治疗后长期缓解。有些人在免疫治疗后没有发现任何变化，但有些人在治疗期间会在肺部、肠道甚至皮肤上出现严重问题。这些副作用可能使人衰弱，甚至是致命的，这些患者被迫停止接受免疫治疗。
即时通讯临床试验的重要经验
LJI和利物浦大学的研究人员使用的样本来自最近在英国进行的头颈部癌症患者临床试验。患者接受了一种称为PI3Kδ抑制剂的口腔癌免疫治疗。当时，PI3Kδ抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但尚未在实体肿瘤中进行测试。
PI3Kδ抑制剂是癌症免疫治疗领域的新药物，但它们有抑制“调节性”T细胞(treg)的能力。treg细胞通常试图阻止其他T细胞，即效应T细胞，攻击身体自身组织。肿瘤学家抑制肿瘤内的treg，因此效应T细胞可以释放并产生杀死癌症的CD8+ T细胞。
Vijayanand说:“对于肿瘤学家来说，有一种能让他们刹车的口服药片——treg——是一笔巨大的财富。”
不幸的是，参与试验的21名患者中，有12人由于出现结肠炎症(结肠炎)而不得不早期停止治疗。“我们认为这种药物不会有毒性，那么为什么会发生这种情况呢?”Vijayanand说。
LJI指导员Simon Eschweiler博士带头研究了PI3Kδ抑制剂治疗如何影响这些患者的免疫细胞。利用单细胞基因组测序，他表明，在增加肿瘤中抗肿瘤T细胞的过程中，PI3Kδ抑制剂也阻断了保护结肠的特定Treg细胞亚群。没有treg的参与，被称为Th17和Tc17的致病性T细胞进入并引起炎症和结肠炎。
很明显，癌症试验患者被给予了比他们需要的更大的PI3Kδ抑制剂剂量，免疫疗法使肠道中免疫细胞的微妙组成失衡。
Eschweiler说，新研究中发现的导致毒性的途径可能广泛适用于其他拥有类似Treg细胞的器官，以及其他针对Treg细胞的免疫疗法，如anti-CTLA-4。
新的用药策略可能挽救生命
研究小组发现，间歇给药可能是一种有效的治疗策略，它结合了持续的抗肿瘤免疫和降低毒性。
研究人员目前正在设计一项人体临床试验，以在人体中测试这种间歇给药策略。
LJI教授兼首席科学官Mitchell Kronenberg博士说:“这项研究说明了如何从临床研究到小鼠研究，以了解这些患者毒性背后的原因。”他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。
如何解释B细胞淋巴瘤试验中缺乏毒性?Eschweiler说，在之前的研究中，淋巴瘤患者曾接受过几次治疗，导致整体免疫功能低下。这意味着淋巴瘤患者对PI3Kδ抑制没有相同类型或相同程度的免疫反应。与此同时，头颈部癌症患者是未经治疗的。他们的免疫系统没有受损，因此与免疫相关的不良事件更迅速、更明显。
总的来说，这项新研究表明，不仅要研究个性化治疗，还要研究个性化治疗的剂量和时间表。
Ottensmeier解释说，十年前医生们只能提供一种免疫疗法。要么对病人有帮助，要么没有。今天的医生有一个快速增长的免疫疗法库可供选择。
Vijayanand和Ottensmeier是首批使用单细胞基因组测序工具来确定对个别患者最有效的治疗组合的研究人员，以及给予这些治疗的最佳时间。在2021年《自然免疫学》(Nature Immunology)的一项研究中，他们两人展示了以特定顺序进行免疫治疗的潜在重要性。
Vijayanand说:“如果你设计你的临床试验并应用复杂的基因组学，你还有很多东西要学。”“你可以弄清楚发生了什么，然后回到病人身边。”
如果没有一个技术高超的国际合作团队，他们的任务就不可能完成。“这项研究是一项非凡的合作努力，”Ottensmeier说。“这是由医学肿瘤学家、外科医生、研究护士、我们的病人和科学家组成的团队，他们在大西洋两岸共同努力。”
论文题目为“间歇性抑制PI3Kδ维持抗肿瘤免疫并抑制irae”。
