2022-05-07 15:25

为什么有些人比其他人更容易感染COVID ?

Why do some people get sicker than others from COVID?

COVID-19疫苗仅在美国就拯救了至少100万人的生命,但对许多人来说,一种挥之不去的恐惧仍然存在:如果或当他们感染冠状病毒时,情况会有多糟糕?他们会因为喉咙痛而轻松度过难关,还是会因为长期的并发症而背上包袱,甚至可能把他们推向死亡的边缘?

根据世界卫生组织的数据,自2020年初SARS-CoV-2首次席卷全球以来,COVID-19已经夺走了600万人的生命,而且这个数字还在增加。然而,感染covid的绝大多数人——约占5亿多确诊病例的99%——都幸存了下来。

那么,为什么有些人受到COVID的严重影响,而许多人却几乎没有受到影响?年龄和其他健康状况会增加患病的风险,但一项新的研究表明,那些没有出现最严重症状的人可能也拥有一种叫做巨噬细胞的免疫细胞。

每个组织中都有白细胞和巨噬细胞,巨噬细胞是一组髓细胞的一部分,是免疫系统的守卫者,是治疗者。它们在伤口修复中起着至关重要的作用,它们会流向伤口,帮助身体愈合。它们还接受入侵者,吞噬和消化任何看起来不属于身体的东西,从死亡的细胞到有害的细菌。这种攻击模式有助于我们保持健康,但它似乎也是严重COVID-19病例的一个因素。越来越多的证据表明,许多COVID死亡是由超免疫反应引起的:狂暴的巨噬细胞不仅攻击病毒,还攻击我们的身体,导致过度炎症并破坏心脏和肺组织。

在《细胞报告》上发表的一项研究中,波士顿大学国家新兴传染病实验室(NEIDL)和普林斯顿大学的研究人员研究了为什么会发生这种情况,研究了COVID对那些患危险疾病和没有患病的人的影响。通过研究那些似乎很容易避开SARS-CoV-2或迅速从感染中恢复的肺部,他们发现了一组基因,这些基因决定了免疫细胞是建立起坚实的防御,还是变得无赖,让人上了呼吸机。这一发现可能有助于开发新的药物,使免疫系统更好地应对病毒。

波士顿大学医学院微生物学助理教授弗洛里安·杜姆(Florian Douam)是这项研究的负责人,他说:“如果你能理解为什么大多数人都能抵御COVID,以及他们的身体如何保护他们,那么你可能会利用这一知识开发治疗方法和其他进展。”

为什么一些肺部可以保护免受COVID感染?

经过两年的生病和取样,很多科学家知道了SARS-CoV-2是如何传播的,以及我们的身体在感染时如何反应,但也有很多他们不了解的。以肺部为例:我们知道COVID-19会使肺部充满液体和炎症,有时会因败血症而留下疤痕。但我们对肺部新冠病毒的了解大多来自于从死亡患者身上采集的样本,而不是从患者身上采集的样本。

来自NEIDL的杜姆说:“只有当病人死亡时,你才能进入肺部。”“你显然不能对一个患有轻微疾病的人说,‘哦,把你的肺给我。’与疾病患者的肺解剖样本相比,较轻或无症状患者的肺更难获取。当你有病变的肺部时,你会得到疾病终末期的快照。”

为了克服这一挑战,杜姆和研究小组开发了一种新的模型——将人类肺组织移植到小鼠体内,并以取自干细胞的人类免疫系统为支撑——用于监测SARS-CoV-2感染和COVID-19疾病的不同阶段。杜姆说,有人类肺组织但没有人类免疫系统的老鼠对感染的反应不好——肺组织的受损方式与严重疾病患者相似。但当他们研究同样拥有人类免疫系统的老鼠时,情况就不同了。“我们几乎看不到肺部有任何病毒,”他说。“肺部得到了保护。然后我们问了这个问题,‘为什么保护肺?’这就是我们发现巨噬细胞的地方。”

Why do some people get sicker than others from COVID?波士顿大学医学院微生物学助理教授弗洛里安·杜姆(左)和杜姆实验室的博士生德文·肯尼表示,他们的发现可能会推动药物的开发,更好地激发免疫系统抗击冠状病毒。资料来源:Jackie Ricciardi /波士顿大学摄影

“Protection-defining基因”

杜姆实验室的博士生、最新论文的主要作者德文·肯尼(Devin Kenney)表示,受COVID影响更严重的肺部的一个特征是巨噬细胞多样性的缺乏。它们由一种被称为M1的促炎巨噬细胞主导,这种细胞通常会对病毒和细菌做出反应。

肯尼说:“似乎它们驱动了这种超炎症反应,并导致了更严重的疾病状态。”

相比之下,那些混合了更多通常帮助伤口修复的细胞(m2或调节巨噬细胞)的免疫系统表现得更好。

他说:“如果你有一个更多样化的巨噬细胞群,其中既有调节型巨噬细胞,也有炎症型巨噬细胞,你可以更有效地调节驱动抗病毒反应的信号,在适当的时候关闭它们。”“然后,免疫系统就能迅速清除病毒,保护组织。”

研究人员将这种积极的抗病毒反应与他们称为“保护定义基因”的一组11个基因联系起来。在有效耐药性的情况下,这些基因工作得更努力,或者被称为上调。

“我们现在知道,巨噬细胞不仅可以促进肺组织的保护,”Douam说。“我们也知道这些巨噬细胞需要表达的一组关键基因来保护肺。”

他们还不知道的是,为什么有些人可以让不同种类的巨噬细胞混合在一起工作,而另一些人却不能。这是未来研究的目标。

杜姆说:“我们在这里所做的实际上是上游。”“如果你能产生知识,更好地理解驱动肺部免受COVID-19保护的分子过程,然后一旦你对发生的事情有了真正好的全面的了解,你就可以开始设计潜在的免疫治疗策略。”

这就是这项工作的最终目标。知道一些基因在抗击COVID中至关重要,为药物提供了潜在的新靶点。杜姆说,随着新的冠状病毒变种迅速涌现并扎根,科学家们找到针对病毒本身的药物替代品很重要。

他说:“随着时间的推移,病毒会开始逃离这些类型的药物。”“让你病重的不是病毒本身,而是免疫系统的过度反应。”

找到帮助患者拥有更平衡的免疫反应的药物可以“补充抗病毒策略”。