RET是一种具有酪氨酸激酶活性的受体蛋白，可以将磷酸基从ATP转移到其他分子，改变其形状和功能，这对器官发生和组织维护至关重要的信号通路。RET中功能获得性基因改变，例如产生致癌融合的点突变或染色体重排，与某些类型的癌症，特别是甲状腺癌，以及较不常见的肺癌和乳腺癌等有关。目前针对RET驱动肿瘤的抗癌疗法是基于RET催化活性的atp竞争抑制剂。第二代抑制剂，包括LOXO-292 (selpercatinib)和BLU-667 (pralsetinib)，已被FDA批准，并在癌症患者中产生了显著的临床反应。
由Ivan Plaza Menacho领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的激酶、蛋白质磷酸化和癌症研究小组已经成功地识别了这些抑制剂所利用的结构和动态特征，特别是活性位点内赋予这些化合物高度特异性的一个隐藏囊。Plaza-Menacho评论说:“RET催化域与这些抑制剂的复合物的晶体结构已经解决了，但活性位点上的隐袋尚未确定，因为由于晶体结构无法捕获的动态和构象变化，它们并不总是可以接近。”
激酶，蛋白质磷酸化和癌症小组专注于一个被称为激酶的蛋白质家族的详细结构和功能表征，与癌症有牵连。这些信息可以转化为更好的化合物和抑制剂的设计，从而改善治疗。“与典型的RET抑制剂相比，第二代RET抑制剂最近已被FDA批准用于治疗RET驱动的甲状腺癌和肺癌，以一种不同寻常的方式结合到活性位点。然而，我们并没有完全理解为什么它们如此有效，”Plaza-Menacho补充道。
目前，由Plaza-Menacho领导的团队正在与CNIO的实验治疗项目密切合作，以识别、设计和开发针对已识别的隐囊和其他变构位点的新化合物。Plaza-Menacho说:“我们预计，其中一些热门药物将在未来可能用于治疗ret驱动的癌症的精确和个性化治疗。”赋予这些抑制剂耐药性的难解突变已经被描述。该研究的作者还为设计能够克服这种难治性突变影响的新药提供了一些指导。
这项研究发表在《高级研究杂志》上。
