三阴性乳腺癌类器官侵袭胶原组织。图片来源:Eloïse Grasset, Johns Hopkins Medicine
约翰霍普金斯医学院的科学家们在研究一种被称为三阴性的致命乳腺癌时表示，他们已经确定粘附在初始肿瘤上的癌细胞和冒险形成远处肿瘤的癌细胞之间的关键分子差异。
这项利用小鼠模型和人体组织的研究，可能会为开发针对这种分子变异的新治疗方法铺平道路。
8月3日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一篇研究报告。
“我们长期以来一直需要新的治疗靶点和三阴性乳腺癌的选择，”Andrew Ewald博士说，他是约翰霍普金斯大学医学院基础癌症研究Virginia DeAcetis教授和细胞生物学系主任，也是约翰霍普金斯Kimmel癌症中心癌症入侵和转移项目的共同负责人。“这些癌症通常会在确诊后的三年内复发，而用于其他乳腺癌的治疗通常对三阴性乳腺癌不起作用。”
据估计，美国每年确诊的28万例乳腺癌患者中有10%-20%为三阴乳腺癌，而且非洲裔美国女性的这一比例更高，她们患这种疾病的可能性是其他人的两倍。
这种类型的癌症的致命本质是其细胞表面缺乏与雌激素和孕激素以及一种名为Her2-neu的癌症生长促进蛋白相联系的分子标志。目前许多乳腺癌治疗都是通过瞄准这些标志来起作用的，这使得它们对那些三阴性肿瘤患者没什么用。
在目前的研究中，研究团队观察了三种不同类型的细胞中，初始或原发性三阴性乳腺癌部位和扩散或转移部位之间的分子差异:小鼠模型、植入小鼠体内的人类癌症，以及从约翰霍普金斯医院(the Johns Hopkins Hospital)治疗的8名患者身上提取的原发性和转移性组织样本。
研究人员使用了机器学习、细胞成像和生化分析的组合来识别初始和转移性肿瘤的基因表达模式的差异。
“来自我们研究的坏消息是，来自转移部位的细胞在迁移和抵抗治疗方面超优化，”埃瓦尔德说。“好消息是，我们确定了几种被称为转录因子的蛋白质，这些细胞需要它们来应对在转移部位迁移和繁荣的挑战，我们可能能够设计针对这些转录因子的新疗法。”
更具体地说，Ewald和约翰霍普金斯大学的博士后Eloïse Grasset博士以及研究团队的其他成员在设计成小鼠三阴性乳腺癌的小鼠细胞中发现了一些独特的特性，并在小鼠体内植入了三阴性乳腺癌患者的肿瘤。
科学家们发现，当三阴性乳腺癌细胞在向身体其他部位侵袭其他组织时，它们会获得两种细胞特性:更好的运动和生存。
为此，乳腺癌细胞会获得一种名为“波形蛋白”(vimentin)的细胞骨架蛋白，它可以增强所谓的间充质细胞的迁移能力。间充质细胞通常存在于骨骼和骨髓中，可以四处移动并生成新细胞。
三阴性乳腺癌细胞还通过产生一种叫做e -钙粘蛋白的蛋白质获得生存优势，这种蛋白质通常存在于排列在导管和器官覆盖层上的上皮细胞中，并经常自我更新。
当三阴性乳腺癌细胞获得这种生存和迁移特性时，科学家将其细胞状态归类为所谓的杂交上皮间充质(EMT)细胞。
为了更深入地研究参与混合EMT状态的分子，科学家们寻求了Elana Fertig博士的帮助，Elana Fertig博士是约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的定量科学部门主任、副主任和聚合研究所的联合主任，在细胞分析中跟踪单个细胞的分子模式，以模拟原发肿瘤的入侵和在转移部位形成菌落。
Fertig的计算团队使用机器学习技术找到了每个细胞RNA表达的模式，RNA是参与蛋白质生产的DNA的表亲。科学家们发现，大多数转移性细胞都变成了流动性更强、存活率更高的混合型EMT状态。然后，埃瓦尔德的团队在8名三阴性肿瘤患者的样本中验证了这些状态，检查了同一患者的原发肿瘤和转移部位的组织。
在分子水平上，大多数转移性细胞产生了五种被称为转录因子的蛋白质(Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2和Ovol1)，它们促进了参与癌细胞侵袭或集落形成的蛋白质的制造。
“转移性肿瘤和原发肿瘤之间的分子差异可能是转移性肿瘤细胞对当前治疗如此耐受的原因，”埃瓦尔德说。
他的团队正在研究阻断转录因子基因或其产生的蛋白质的方法，以阻止转移性癌症的生长，以及是否同样的分子和细胞变化发生在其他癌症，如结肠、肾上腺、胃和小肠。
约翰霍普金斯大学的其他研究人员也参与了这项研究，包括马修·邓沃斯、高拉夫·夏尔马、梅兰妮·罗思、约瑟夫·坦杜雷拉、阿什利·西米诺-马修斯、梅丽莎·根茨、悉尼·布赫特和梅根·海恩斯。
这项研究是由乳腺癌研究基金会，扭曲的粉红色基金会，希望围巾，Jayne Koskinas Ted Giovanis基金会，Cindy rosenencrans三阴性乳腺癌研究基金会和国家卫生研究院的国家癌症研究所(U01CA217846, U54CA268083, 3P30CA006973, U01CA212007, U01CA253403)支持的。
