研究表明艰难梭菌导致一些结直肠癌

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和布隆伯格金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员收集的数据表明，艰难梭状芽胞杆菌(C. diff)，一种因引起严重腹泻感染而闻名的细菌，也可能导致结直肠癌。

这一发现发表在6月9日的《癌症发现》杂志上，并可能揭示这种微生物的另一个麻烦的作用，这种微生物每年在美国导致大约50万例感染，其中许多被证明是难以清除的。

“近年来，50岁以下的人被诊断出患有大肠癌的人数上升令人震惊。我们发现这种细菌似乎是结肠恶性肿瘤的一个非常意想不到的因素，正常细胞变成癌症的过程，”辛西娅·西尔斯博士说，他是癌症免疫疗法教授，也是约翰·霍普金斯大学医学院的医学教授。

几年前，西尔斯实验室的研究人员发现，超过一半的结直肠癌患者有细菌生物膜——在结肠表面密集聚集的细菌——而10%到15%的没有肿瘤的健康患者有生物膜。然而，当研究人员用来自结肠直肠癌患者的生物膜样本感染小鼠时，一个样本引起了他们的注意，因为它显著增加了小鼠的结肠直肠癌肿瘤。然而，在大多数对照组中，只有不到5%的小鼠发生肿瘤，而这种浆液在85%的小鼠中诱发了肿瘤。

在另外的工作中，研究小组发现了一个没有生物膜的病人样本，同样增加了小鼠的结直肠肿瘤。虽然有几种细菌种类与结直肠癌有关——包括肠毒素致弱拟杆菌、核梭菌和大肠杆菌的一种特定菌株——但这些微生物要么在这两位患者的肿瘤中缺失(脆弱杆菌和大肠杆菌)，要么没有成功在小鼠中定植(核梭菌)，这表明其他细菌促进了结直肠癌的级联。

为了确定哪些细菌可能会在小鼠体内引起肿瘤，西尔斯与研究的合著者、医学助理教授朱莉娅·德鲁斯博士、约翰·霍普金斯大学的陈洁(Angela Chen)博士、贾达·多明戈(Jada Domingue)博士以及同事们进行了额外的实验，以观察是否单个细菌物种或细菌群落会促进小鼠体内的肿瘤形成。他们指出，导致腹泻的产毒艰难梭菌(C. difficile)在没有导致肿瘤的样本中不存在，但在导致小鼠发生肿瘤的样本中存在。当研究人员将这种细菌添加到原本不会导致肿瘤的样本中时，它在小鼠中诱发了结肠肿瘤。进一步的实验表明，仅艰难梭菌就足以促进动物模型中肿瘤的形成。

由共同作者、范德比尔特大学医学中心医学助理教授Nicholas Markham、医学博士、博士、研究共同负责人、约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授Franck Housseau和范德比尔特大学医学院细胞与发育生物学和外科副教授Ken Lau博士领导的其他实验表明，艰难梭菌在结肠细胞内引起了一系列变化，使其易患癌症。

暴露在这种细菌下的细胞会开启致癌基因，关闭防癌基因。这些细胞产生活性氧，这是一种可以破坏DNA的不稳定分子，它们还促进了与有害炎症相关的免疫活动。

这组科学家说，这种细菌产生的一种名为TcdB的毒素似乎引起了大部分这种活动。当他们使用含有灭活毒素基因和/或释放相关的艰难梭菌毒素TcdA的基因工程菌株时，感染了tcdb灭活微生物的小鼠产生的肿瘤比感染了tcdb活性微生物的小鼠产生的肿瘤要少得多，而艰难梭菌产生的TcdA不足以引起肿瘤。

德鲁斯说，到目前为止，只有有限的流行病学数据将艰难梭菌与人类结直肠癌联系起来，但如果进一步的研究表明这种联系存在，它可能会导致筛查潜在的艰难梭菌感染或以前的感染作为癌症的风险因素。由于长时间接触TcdB可能会增加结直肠癌的风险，一项重要的预防措施可能包括加强努力，迅速有效地根除这种病原体，这种病原体在初始治疗后的15%-30%的感染患者中反复发作，包括儿童患者。

“虽然艰难梭菌和结直肠癌之间的联系需要在前瞻性、纵向队列研究中得到证实，但开发出更好的策略和治疗方法来降低艰难梭菌原发感染和复发的风险，既可以让患者避免严重腹泻的直接后果，也可能限制日后结直肠癌的风险，”德鲁斯说。

其他参与这项研究的约翰霍普金斯大学的研究人员包括Reece J. Knippel, Ada J. Tam, June L. Chan, Lana Kim, Madison McMann, Courtney Stevens, Christine M. Dejea, John Michel, Fuad Mohammad, Victoria L. Campodonico, xinquu Wu, Shaoguang Wu, Hua Ding, Patricia Simner, Karen Carroll, Robert A. Anders和Fengyi Wan。

本研究由美国国立卫生研究院资助(R01CA196845, R00CA230192, U2CCA233291, R01CA203891, R01DK103831, P50CA236733, R35CA197570, P30DK089502, S10OD016374, T32 GM136577, R01DK073338)，彭博金摩尔免疫治疗研究所，癌症大挑战OPTIMISTICC团队资助(A27140)，由英国癌症研究，约翰霍普金斯大学医学部，约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心核心和退伍军人事务部拨款(BX005699-01)。