最近的突破已经揭示了关于阿尔茨海默病的很多信息，但研究人员还没有描绘出这种疾病的遗传风险是如何导致大脑损伤，最终导致记忆丧失和认知能力下降的完整画面。南加州大学凯克医学院的一项新研究，刚刚发表在《实验医学杂志》上，为这个谜题增加了关键的一块。它实时记录了APOE4，阿尔茨海默病的主要易感基因，导致了大脑血管中的分子变化，然后是连接脑细胞的突触的变化。这项研究还表明，在认知能力下降发生之前，血管中的潜在治疗靶点。
APOE4是载脂蛋白E基因的一种变体，它具有患阿尔茨海默病的强烈风险，这一点已经得到了充分的证实。研究已经表明，APOE4会导致血脑屏障出现问题，血脑屏障是防止有毒物质进入大脑的保护层。根据对人类和动物模型的研究，血脑屏障的损伤反过来又预示着认知能力的下降。但到目前为止，这一过程的细节还不清楚。
“目前还没有大规模的综合分子分析来了解APOE4基因是如何影响与大脑功能相关的血管的，”该研究的主要作者Berislav Zlokovic博士说，他是南加州大学凯克医学院生理学和神经科学系的教授和Zilkha神经遗传研究所的主任。
兹洛科维奇和他的同事们在分子水平上研究小鼠大脑，他们发现APOE4首先导致血脑屏障细胞出现问题，然后引发突触(允许脑细胞交流的结构)出现问题，最终导致行为缺陷和认知功能障碍。分析中的颗粒级细节也指出了阿尔茨海默病治疗可以寻求修改的几种新的分子途径。
兹洛科维奇说:“了解事件的顺序——先发生什么，后发生什么——是非常有价值的，因为它还没有在分子水平上显示血脑屏障的变化与突触功能障碍的关系。”
逐步下降
为了研究APOE4基因对大脑的影响，研究人员研究了“敲入”小鼠，将小鼠的APOE基因替换为人类的APOE基因变体。他们将携带高危APOE4基因变体的小鼠与携带APOE3基因变体的小鼠进行了比较，而APOE3基因变体已知可以降低患阿尔茨海默病的风险。
全面描绘细胞内部发生的情况需要结合一系列尖端分析技术。为了确定APOE4基因对血脑屏障和神经元的影响，Zlokovic和他的团队使用了转录组学研究(专注于RNA分子的活性)和蛋白质组学研究(与凯克医学院精神病学和行为科学副教授Marcelo Pablo Coba博士共同完成)来研究蛋白质的活性和组成。他们还收集了行为数据，以测量记忆和其他认知功能的变化。
在携带APOE4基因的小鼠身上，研究小组首先检测到内皮细胞和周细胞的损伤。内皮细胞构成血脑屏障，并调节哪些物质可以进出大脑，周细胞构成血脑屏障的壁，帮助保持健康。内皮细胞的问题包括帮助细胞保持其形状和结构的细胞骨架的破坏，以及使细胞聚集并运输物质进出大脑的分子的不规则性。周细胞分析显示细胞死亡和细胞DNA损伤。
兹洛科维奇说:“当突触功能还正常时，我们发现血脑屏障细胞的这种渐进式下降。”“但这只持续了相对较短的一段时间。”
在两到五个月内，研究人员发现脑细胞之间的突触信号中断。然后，行为开始发生变化。老鼠开始在四项任务中表现更差，包括一项物体位置识别任务，这表明记忆已经丧失。
靶向细胞和蛋白质
由于这项研究揭示了APOE4基因导致脑损伤的多种机制，它也指出了未来治疗可以瞄准的几种潜在途径。
一种方法是试图保护和加强血脑屏障内的蛋白质网络，这可能会让血脑屏障更健康。兹洛科维奇和他的同事们正在研究一种可能实现这一目标的物质，一种活化蛋白C的基因工程变体，它正在进行治疗中风的三期临床试验。它已经被证明可以保护老鼠和人类的血脑屏障。另一种潜在的治疗方法可能涉及靶向功能失调的TJP1基因，该基因控制内皮细胞内的许多功能，包括目前研究中受损的细胞。
来自该研究的遗传和蛋白质组数据现在都公开供其他研究人员探索和分析，这可能揭示进一步治疗的可能性。
