2021-07-27 14:07

新的研究可以防止抗癌T细胞在工作完成之前燃烧殆尽

Preparing T cells for the long haul

对抗肿瘤是一场马拉松,而不是短跑。对于抗癌T细胞来说,比赛有时太长了,T细胞就会停止战斗。研究人员甚至给这种现象起了个名字:T细胞衰竭。

在《自然免疫学》杂志的一项新研究中,拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员报告说,T细胞可以被改造来清除肿瘤,而不会因T细胞衰竭而死亡。

LJI教授帕特里克·霍根博士说:“我们的想法是给细胞一点盔甲,以抵御疲惫程序。”“这些细胞可以进入肿瘤完成它们的工作,然后它们可以作为记忆细胞留在肿瘤周围。”

这项研究建立在Hogan和LJI教授Anjana Rao博士长达数十年的合作基础上,他们的工作显示了一种被称为转录因子的蛋白质在触发T细胞衰竭的细胞通路中的关键作用。

这项工作很重要,因为即使是最先进的癌症免疫疗法也会继续困扰T细胞衰竭。

例如,在CAR - T疗法中,研究人员从癌症患者身上提取T细胞,并通过改变有助于对抗癌症的基因表达来“武装”它们。研究人员制造更多这种特殊的T细胞,然后这些T细胞返回患者体内。CAR - T疗法不同于免疫疗法,后者旨在激活患者现有的T细胞群。

通过这两种方法,T细胞衰竭抬起了它丑陋的头。“许多人试图使用CAR - T疗法来杀死实体肿瘤,但这是不可能的,因为T细胞会耗尽,”研究的第一作者之一Hyungseok Seo博士说,他曾是Rao实验室的博士后研究员,目前在诺华工作。

这项新的研究通过赋予T细胞对抗疲劳的能力来解决这个问题。

为了实现这一目标,研究人员筛选了T细胞,以发现哪些转录因子可以促进T细胞的“效应”程序,这是为T细胞杀死癌细胞做好准备的重要一步。

这个筛选过程让研究人员找到了BATF,他们发现一种转录因子与另一种转录因子IRF4合作,以对抗T细胞衰竭程序。

在小鼠黑色素瘤和大肠癌肿瘤模型中,改变CAR - T细胞也过表达BATF导致肿瘤清除而不促使T细胞衰竭。CAR - T疗法对实体肿瘤有效。

“BATF和IRF4正在合作使T细胞变得更好,”Seo说。

进一步的检测表明,虽然IRF4很重要,但不能像BATF一样过表达。为了达到最大效果,BATF的过表达量大约是正常细胞的20倍。

令人鼓舞的是,一些改变了的T细胞也留在了周围,变成了记忆T细胞。这很重要,因为T细胞衰竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应。

“我们不仅增强了T细胞对抗疲惫的能力——我们还增强了细胞对抗肿瘤的能力,”研究的第一作者Edahí González-Avalos说,他是Rao实验室的一名研究生,领导了该项目的生物信息学分析。

Hogan认为,过表达BATF可能是改善CAR - T治疗和解决一些难以治疗的癌症类型(如胰腺导管癌)的一个有前途的方法。这些类型的癌症被称为“免疫冷型”,因为它们不会引发免疫系统强烈的抗癌反应。T细胞不会与它们激烈对抗。

其他实验室一直在探索让这些冷肿瘤“变热”的方法,这样它们就能吸引T细胞。LJI团队认为一个很有前途的策略是将这些方法与靶向转录因子结合起来,使T细胞不衰竭。

“我们不一定需要转基因方法来做到这一点,”霍根说。“如果你知道你想要的转录途径,甚至口服药物分子也可以做到这一点。”

研究人员强调,BATF只是许多转录因子中的一个,这些转录因子可能在对抗T细胞衰竭时被证明是重要的。

González-Avalos补充道:“我们将继续寻找答案。”