根据2021年7月20日发表在《分子细胞》杂志上的一项研究，研究人员揭示了关于急性髓系白血病(AML)的发展和进展的新见解。他们描述了一种机制，AML细胞通过调节一种与癌症相关的蛋白质，突变的IDH2，来增加血癌细胞的积聚——这是该疾病的一个显著特征。对AML中idh2相关机制的进一步了解将使医生更好地理解当前针对idh2的药物如何最终改善AML患者的治疗。
急性髓细胞白血病是血细胞的一种癌症，当未成熟的白细胞(通常与感染作斗争的细胞)获得某些基因突变，导致它们迅速繁殖并在骨髓和血液中形成时，就会发生这种癌症。它是成人中最常见的急性白血病，如果不治疗，通常会迅速恶化。
这种癌症可能由基因突变驱动，导致产生与癌症相关的突变蛋白，如突变IDH2和IDH1。正常的IDH蛋白在细胞代谢中很重要，并在食物分子分解产生能量的过程中发挥作用。在AML细胞中发现的IDH蛋白的突变形式，具有产生一种叫做2-HG的致癌分子的额外功能。2-HG阻碍白细胞的成熟，推动白血病的发展。
尽管2-HG可以促进癌症的发展，但在高浓度时，它会变得有毒，杀死癌细胞。芝加哥大学医学综合癌症中心(University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center)的研究人员与合作者对了解突变的IDH2如何驱动AML的发展，以及白血病细胞如何能够调节2-HG的产生以促进扩散和避免细胞死亡感兴趣。
由医学教授Jing Chen博士领导的研究小组发现，AML细胞能够修改突变的IDH2并调节其活性，从而控制其产生的2-HG的数量。他们确定了2-HG浓度的阈值，允许它从致癌物质转换为抗癌物质。
利用人类AML细胞，他们发现IDH2突变体是由一种名为FLT3的主调节器控制的，该调节器可以通过修饰过程激活或使蛋白质失活。该团队定义了flt3引发的一系列事件，导致突变体IDH2的化学修饰，称为乙酰化，并发现这种类型的修饰阻断了其活性，减少了细胞中2-HG的数量，允许AML避免细胞死亡。
Chen说:“我们的研究表明，细胞内不同浓度的2-HG与关键的细胞功能相关，这可能意味着癌细胞的生死。”“我们还阐明了AML中突变蛋白IDH1和IDH2的独特调控机制。对IDH突变蛋白驱动的AML的深入了解使我们能够更好地理解AML靶向治疗的作用机制。”
AML的治疗方法包括化疗、放疗和针对AML蛋白驱动因子的药物治疗。事实上，靶向突变IDH2和IDH1的抑制剂已经被FDA批准用于治疗复发或对其他药物耐药的AML。例如，enasidenib是一种小分子，可以结合并抑制IDH2突变体。在动物模型中，它已被证明可以增加白血病细胞的成熟和减少白血病细胞的数量。这一最新发现描述了AML细胞如何调节突变的IDH蛋白和2-HG的产生，为突变的IDH靶向药物如何对抗AML提供了新的见解。诸如此类的研究可能为AML患者提供更好的治疗方案。
