在今天发表在《科学转化医学》(Science translmedicine)杂志上的一项小鼠研究中，约翰·霍普金斯大学的一个医学研究小组提供了可能是迄今为止导致坏死性小肠结肠炎(NEC)的生物学过程最明确的观点，这是一种危险的炎症性疾病，可以破坏早产儿的肠壁，导致多达三分之一的病例死亡。研究人员表明,肠glia-cells的损失,支持专业神经intestine-leads肠道dysmotility-a条件胃肠道失去能力的食品和其他材料(称为蠕动)——这个故障是一个关键因素在NEC的起源。
“早产儿出现的症状，如腹胀和食物不耐受——这些都是由肠道运动障碍引起的——传统上被认为是NEC的后果，”该研究的资深作者、约翰·霍普金斯儿童中心首席外科医生、约翰·霍普金斯大学医学院外科教授大卫·哈肯医学博士说。“我们的研究结果表明，这些症状可能是NEC的原因，而不仅仅是结果，这也许是第一次。”
哈克姆和他的同事说，肠神经系统和支持其功能的神经胶质细胞在NEC的形成中发挥了如此关键的作用，这似乎是合乎逻辑的。他说:“这个系统被称为‘身体的第二个大脑’，因为它对整体健康很重要。”
在他们的研究中，研究人员还发现，一种名为toll样受体4 (TLR4)的蛋白质的过度生产——约翰斯·霍普金斯医学院之前的研究表明，这种蛋白质与NEC的发病有关——引发了肠胶质细胞的丧失。在单独的实验中，他们证明了抑制TLR4和确保肠胶质细胞的生存能够使细胞产生一种称为脑依赖性神经营养因子(BDNF)的生长因子，而BDNF反过来又能抑制导致NEC的任性免疫反应。
“这一发现使我们能够在老鼠身上测试一种化合物的使用，这种化合物可以通过保存肠道胶质细胞和它们产生BDNF的能力来‘启动’肠道，从而恢复肠道运动——最重要的是，可以预防NEC。”该研究的主要作者Mark Kovler博士是约翰霍普金斯大学医学院的普通外科住院医师。
在妊娠37周之前出生的新生儿中，高达12%的新生儿出现NEC，这是一种快速发展的胃肠道急症，通常无害的肠道细菌侵入早产儿未发育完全的结肠壁，导致炎症，最终破坏该部位的健康组织。如果足够多的细胞坏死(死亡)，在肠壁上形成一个洞，有害细菌就会进入血液，导致危及生命的败血症。
资料来源:约翰霍普金斯大学
在早期的小鼠研究中，约翰霍普金斯医学院的研究人员表明，当早产儿不发育的肠道内壁产生高于正常数量的TLR4时，NEC就会产生。足月婴儿的TLR4与肠道中的细菌结合，帮助遏制威胁微生物。然而，在早产儿中，TLR4可以像一个免疫系统开关，过量的蛋白质错误地将身体的疾病防御机制导向肠壁。
“知道了这一点，我们设计了我们目前的研究，看看TLR4是否与肠胶质细胞的缺失有关，如果是，它如何为NEC的发展铺平道路，”Kovler说。
根据他们的实验结果，研究人员能够提供五个方面的证据，表明肠道运动障碍(tlr4影响肠道胶质细胞的损失)是NEC发病的关键因素:
- 与野生型(基因正常)小鼠相比，没有肠胶质细胞的三种不同品系的小鼠表现出肠运动受损，反过来，NEC也更严重。
- 用不能产生TLR4的肠性胶质细胞培养的小鼠没有胶质细胞丢失，表现出运动障碍或发生NEC，提示TLR4是胶质细胞丢失的必要条件，其l墨水对疾病。
- 给予神经胶质缺陷小鼠BDNF可减轻动物体内NEC的严重程度，这表明肠胶质细胞释放BDNF有助于保护肠道免受NEC的伤害。
- 当肠壁中存在过多的TLR4时，BDNF的释放会阻止过量的蛋白质向免疫系统发出信号，错误地攻击健康组织。
- Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid Oxolinic acid相比之下，正如预期的那样，它在缺乏肠胶质细胞和不能产生BDNF的老鼠身上不起作用。
研究人员还研究了取自野生型小鼠、仔猪和人类婴儿(他们的组织在治疗NEC的手术中被移除)的NEC损伤肠道组织，发现在所有病例中，肠道胶质细胞都被耗尽。
“因为我们已经证明肠胶质细胞保护动物的肠道免受NEC的毁灭性影响，所以有理由假设人类也存在类似的情况，”哈克姆说。“如果有一天我们能够修复这个系统，并通过使用j11这样的肠道胶质细胞疗法，防止早产儿罹患NEC，那么这些小患者就少了一个需要克服的障碍。”
