2021-09-28 21:13

儿童肝癌的遗传学和表观遗传学“起源故事”

Researchers discover genetic and epigenetic ‘origin story’ of pediatric liver cancer

广岛大学的研究人员分析了近160例儿童肝癌病例的分子发现,并发现了有助于理解和治疗预后差异的分子标记。

这项研究发表在9月20日的《自然通讯》杂志上。

肝母细胞瘤(HB)是儿童最常见的肝癌。它表现为腹部疼痛的肿瘤肿块,主要影响三岁以下的儿童,特别是那些早产或出生体重极低的儿童。

手术切除肿瘤和手术前的化疗已经证明可以治愈许多患者的疾病,但HB患者的预后也存在很大差异。

潜在的原因尚不清楚,导致这些结果差异的遗传易感性和分子畸变也不清楚。分子畸变指的是基因的任何异常,导致基因表达(激活)方式的改变。这些可能是突变、DNA序列的复制或DNA甲基化的不寻常模式。

甲基化和去甲基化分别涉及在整个身体的分子中添加或移除一个碳原子和三个氢原子(一个甲基),就像数十亿个小小的开关。在DNA的例子中,甲基是沿着基因的延伸从胞嘧啶核苷酸中添加或移除的。

胞嘧啶甲基化与基因表达水平密切相关,它还提供了一种重要的表观遗传功能,即你的环境甚至行为如何改变你的身体读取DNA序列的方式,这是细胞如何为这个或那个身体功能转变成不同类型的基础,尤其是在发育过程中。

此外,对HB肿瘤细胞(其中所有遗传物质的集合)的全面基因组分析表明,它们是所有儿童实体肿瘤中基因突变最少的一些。这强烈表明表观遗传变化是导致该病的原因之一。

“为了改善HB患者的预后,我们真的需要知道这些表观遗传驱动因素是什么,”广岛大学(Hiroshima University)基础研究与发展自然科学中心(Natural Science Center for Basic Research and Development)的hideo Hiyama说,“并探索‘细胞起源’是什么——基本上就是一切开始的地方。”

因此,研究小组对163例未经治疗的儿童肝脏肿瘤进行了基因组、表观基因组和甲基化分析。调查分为三个主要部分。

首先,研究人员确定了遗传变异,以澄清HB的基因组驱动因素,从而阐明癌症易感性的遗传方面。其次,他们分析了“甲基组”——基因组中所有甲基化修饰的集合——以揭示HB癌症起源的不同途径。这些不同的途径依次根据其对环境的影响进行分类,在这样做的过程中,科学家揭示了与不同病理特征、基因组改变和基因表达相关的不同癌症起源亚型。最后,该团队将临床信息和所有这些分子特征结合起来,开发出不同类型HB患者的精确分层。

在大多数情况下,他们发现癌症的发生是由转录因子ASCL2和胰岛素样生长因子2 (ILGF2)选择性甲基化模式的增加驱动的。

转录因子控制遗传信息从DNA转录到信使RNA(在遗传活动中起中介作用的分子链)的速率。信使RNA读取并复制DNA配方,然后将其“翻译”成构成身体大部分部位的各种蛋白质。ASCL2转录因子在这一过程中发挥了至关重要的作用,这些细胞在体内出现HB癌症的区域转变为组织。

同时,IGF2被认为可以刺激儿童组织的生长和细胞的分化。

甲基化分析还显示,HB癌症的特征是增强区甲基化胞嘧啶的数量减少。遗传密码的增强子区域是转录因子与之结合的位点——在本例中,是ASCL2与DNA结合的区域。这导致ASCL2的额外生产延长。再加上与胎儿肝脏相似的IGF2甲基化模式,表明“起源细胞”是一个早生肝母细胞。肝母细胞是肝细胞(完全形成的肝细胞)胎儿的前体,它在许多方面与肠上皮细胞非常相似,肠上皮细胞是排列在器官外表面的保护性细胞,像癌症一样,易于广泛增殖。

这种HB肿瘤的系统分析现在应该允许对不同患者面临的风险进行更准确的排名,以及更适合他们特定情况的基因组治疗。