2021-10-05 10:10

炎症性肠病的新疗法

New treatment for inflammatory bowel disease

阿片类物质是一类控制动物疼痛和情绪等感觉的物质。虽然从植物中提取的阿片类麻醉剂如吗啡是最广为人知的,但其他阿片类分子如内啡肽也可以由人体合成或在实验室中人工开发。阿片通过与存在于细胞表面的阿片受体结合来发挥作用。虽然阿片类受体早先被认为局限于中枢神经系统(CNS),但最近在身体其他部位发现的阿片类受体引发了对其在身体其他部位(包括免疫系统)的影响的质疑。

在最近发表在《免疫学前沿》(Frontiers In Immunology)上的一项研究中,东京科学大学(Tokyo University of Science)的西山千春(Chiharu Nishiyama)教授、长田一树(Kazuki Nagata)教授和奥津美(Ayumi Okuzumi)教授以及筑波大学(University of Tsukuba)的长濑浩(Hiroshi Nagase)教授试图了解阿片类药物对免疫系统的影响。他们在活体动物和细胞培养实验中测试了knt -127(一种人工合成的阿片类物质,可以激活德尔塔阿片类受体)对免疫反应的影响。

当炎症性肠病(IBD)小鼠接受KNT-127治疗时,它们表现出结肠炎(一种结肠炎症)的严重程度降低,这表明体重减轻、结肠萎缩和疾病活动评分改善。在恢复模型中也获得了类似的结果,证实了KNT-127对结肠炎症的有益作用。

尽管这些结果很有希望,但一个重要的警告仍然迫在眉睫。“在进行更多的实验之前,我们必须排除中枢神经系统阿片类受体在KNT-127抗炎作用中的作用,”该研究的首席研究员西山教授说。为了解决这个问题,研究人员对nnt -2715进行了类似的实验,nnt -2715是一种不能从血液转移到大脑的外周KNT-127。结果与KNT-127相似,证实其抗炎作用确实与cns无关。

受此鼓舞,研究小组在结肠炎模型中检测了KNT-127治疗的其他免疫相关效果。他们发现,在疾病进展期间,阿片类物质降低了IL-6(一种促炎因子)的血清水平,同时也减少了肠系膜淋巴结(MLNs)中巨噬细胞的数量。有趣的是,他们还观察到mln中调节性T细胞(treg)的数量增加。他们共同的结果表明,KNT-127在疾病进展过程中抑制巨噬细胞引起的炎症,并在康复过程中增强treg引起的抗炎反应。

最后,为了了解KNT-127对免疫细胞的直接作用,研究人员进行了体外实验,用该药物治疗来自骨髓的巨噬细胞或来自脾脏的T细胞。结果与动物实验一致,显示KNT-127治疗后促炎信号分泌增加,Tregs发育增强。

总之,研究结果表明,KNT-127可以直接作用于免疫细胞,减轻炎症的严重程度,使其成为治疗IBD的良好候选药物。“世界上有一些人患有与结肠炎症相关的疾病,到目前为止,缺乏最佳的治疗策略。我们的研究结果表明,KNT-127和其他阿片类受体激活剂可能是治疗此类疾病的有前途的选择,”合成阿片类药物的首席药物开发者Nagase教授说,同时也对未来的道路提出了警告。“当然,在这些药物被用于临床之前,还需要进行更多的实验,以阐明它们如何发挥免疫调节功能,以及它们对其他免疫疾病的影响。”

尽管如此,西山教授和她的团队相信他们的研究是一个重要的里程碑,不仅对IBD的治疗,而且对我们对“脑-肠轴”(大脑和肠道功能之间的相互关系)的理解,这一理解近年来受到越来越多的关注。

“今天,我们知道,不良的心理健康有身体表现。例如,压力会加剧肠道炎症,进而影响大脑的健康。我们对阿片类药物(通常作用于大脑)的免疫相关效应的研究结果,是解开控制肠道健康、免疫系统与中枢神经系统相互关系的生物学机制的一步,”西山教授说。