多机构的研究人员已经成功地将一种免疫检查点抑制剂(ICI)高效地注入小鼠大脑，证实了其在治疗正位移植的胶质母细胞瘤(GBM)小鼠中的高效率和特异性。这项研究发表在《自然生物医学工程》杂志上。
免疫检查点是免疫系统的正常组成部分，防止免疫反应过于强烈而破坏体内的健康细胞。当免疫细胞T细胞表面的蛋白质识别并与其他细胞(如肿瘤细胞)上的伴侣蛋白结合时，免疫检查点就开始了。由于这一发现，京都大学的本条Tasuku Honjo教授被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖;目前有六种类型的ici用于癌症治疗的临床实践。然而，尽管ici在治疗多种癌症方面表现出了出色的疗效，但在治疗恶性脑肿瘤(包括脑转移)的临床试验中并没有表现出令人满意的疗效。其中一个原因是脑肿瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫检查点抑制剂在脑肿瘤中的积累。另一方面，ICI配方具有剂量限制毒性，最终导致危及生命的免疫相关不良事件。
因此，本研究的目标是开发一种有效的技术来增加ICIs在脑肿瘤中的积累，并达到治疗的有效性和安全性。Avelumab已被证明在人类和动物中都具有免疫活性，被用作ICI。由于葡萄糖转运体1 (GLUT1)在脑毛细血管和GBM血管系统上过度表达，以支持足够的能量摄取，与天然抗体相比，具有适当配置的葡萄糖分子的ici识别GBM血管系统中的GLUT1，以约20倍的积累促进进入GBM。
脑肿瘤部位的ICI积累量是正常脑组织的33倍，显示脑肿瘤选择性高。利用GSH依赖的酶(如谷胱甘肽- s -转移酶)上调细胞外谷胱甘肽或抗坏血酸水平的GBM的还原环境和缺氧微环境，通过引入二硫键作为连接剂，提高了Glc-ICIs的特异性。
ICIs配方通过PEG链分离恢复其在肿瘤组织中的PD-L1阻断能力，而在健康组织中其活性保持沉默。通过高效的传递和特异性的免疫反应，修饰后的抗体对临床前GBM模型取得了有效的抗肿瘤效果，这对ICIs在临床环境中是一个挑战(小鼠原位GBM模型的完全缓解率为60%)。此外，该药物仅给药一次，剂量较低(本研究中一次给药1.5 mg/kg，而标准剂量为10 mg/kg，多次给药)，足以达到预期的效果。
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80%的小鼠经葡萄糖-聚乙二醇化avelumab预处理后拒绝再挑战胶质母细胞瘤的生长。图片来源:2021年纳米医学创新中心 -
在肺、肾和肝脏中，葡萄糖聚乙二醇化avelumab既不增加免疫细胞的数量，也不增加促炎细胞因子的分泌。免疫相关不良事件(irAE)可以预防。图片来源:2021年纳米医学创新中心
通过对Glc-ICI治疗小鼠脑肿瘤的抗肿瘤免疫细胞检测，发现攻击肿瘤的自然杀伤细胞(NK)和CD8+ T细胞数量增加，同时m2样巨噬细胞有效再极化到m1样巨噬细胞(一种抗肿瘤状态)。同时，调节性T细胞(Treg)和骨髓源性免疫抑制细胞(MDSCs)的数量减少也重塑了免疫抑制微环境。此外，在对Glc-ICI有反应的小鼠脾脏中发现了效应记忆T细胞，这些小鼠的肿瘤在60天内消失(完全缓解)，导致对肿瘤复发的完全排斥。尽管GBM是一种经常复发的恶性肿瘤，但这些结果有望适用于GBM复发的预防。
