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2021-10-15 17:28

绘制遗传变异的影响,一个字母一个字母

Mapping the effects of genetic variation, one letter at a time

自人类基因组首次测序以来的20年里,科学家们已经了解了基因组是如何组织的,以及全球各地人们的基因组差异有多大。更好地了解基因变异如何影响特征或疾病风险,可能会导致诊断和治疗疾病的新方法,但要做到这一点,需要大量数据,以了解这些DNA差异如何改变蛋白质和细胞的工作方式。

通过2020年底启动的“变异效应图集”(Atlas of Variant Effects, AVE)项目,世界各地的研究人员计划使用大规模方法系统地研究整个基因组的变异影响。他们的目标是生成所有可能的基因变异及其对蛋白质功能和生理的影响的高分辨率地图。该图谱可以帮助改善人类疾病的诊断和治疗,特别是通过精准医学方法,并支持基因、基因产品及其调控的研究。

为了进一步了解AVE,我们采访了麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的高级小组负责人JT Neal,他领导了布罗德癌症项目(Broad’s Cancer Program)的变异功能项目。他在Broad的实验室专注于开发研究遗传变异的技术,包括单细胞技术和成像。Neal是AVE联盟执行委员会的创始成员,该联盟的成员包括来自10多个国家的近200名科学家和临床医生。委员会成员正在共同努力启动该项目,并指导其合作者实现其雄心勃勃的目标。

什么是变异效应图谱联盟?

AVE联盟是一个由研究人员、分析人员、临床医生、患者和资助者组成的国际社区,他们希望更多地了解基因多样性是如何决定谁生病、谁保持健康的。我们还想了解它在某些条件下是如何发挥作用的,比如暴露在病原体中或在癌症发展过程中。AVE联盟将帮助志同道合的实验室聚集在一起,与利益相关者和资助者进行接触,并决定哪些基因是优先研究的对象。

该联盟正在吸引和联合基因组研究人员社区,他们使用新的、强大的技术,在蛋白质的每个位置创造每一个可能的氨基酸变化,称为饱和突变,或深度突变扫描。然后,研究人员将使用实验室分析和计算模型来观察这些变异对蛋白质功能的影响。我们将把这些数据整合到一个描述这些不同影响的地图集中,并将与研究社区免费共享。

我们想要用经过仔细审查的数据来完成这一切。该联盟的主要目标之一是标准化实验、分析和共享数据的方法,以便我们都能从全球社区成员所做的工作中受益。

AVE联盟是否专注于研究任何特定的疾病?

该联盟是疾病不可知论者。虽然我们很想研究基因组中蛋白质编码和非蛋白质编码部分的所有变异,但AVE是由对饱和诱变技术产生蛋白质编码变异感兴趣的科学家发起的。因此,我们将首先关注由编码蛋白质的基因组区域突变引起的疾病,特别是癌症和罕见的孟德尔疾病,这些疾病是由单个基因缺陷引起的,对生理有很大的影响。

AVE的目标是什么?

我们的终极目标,也是最雄心勃勃的目标,是绘制出人类基因组的核苷酸分辨率图,其中包含所有可能改变DNA每个字母的影响信息。在实现这一目标的过程中,我们希望生成一个包含所有蛋白质编码基因的核苷酸分辨率图。

我们希望尽快对人类健康产生最大的影响,所以在短期内,比如在未来的5到10年,我们将把自己限制在与疾病相关的基因上。

我们的首要任务之一是制作并出版一份白皮书(目前可作为预印本),为联盟研究人员提供一系列建议。我们将选择大约100个优先处理的疾病相关基因,并确定由不同小组开发的基准功能分析方法。我们希望技术能够继续改进,这样单个实验室就可以进行这些实验并为图谱做出贡献,而不仅仅是大型研究所。

我们将继续扩大我们的社区,引入临床合作伙伴,如医生、医疗保健提供商和行业合作伙伴。当我们构建图谱、开发分析和积累数据时,我们希望拥有能够信任并从我们构建的内容中受益的终端用户。

AVE联盟将面临哪些挑战?

生成所有可能的变异的蛋白质图书馆曾经是真正困难的部分,但我们已经取得了巨大的进步与技术,如MITE-seq广泛技术开发实验室,现在使实验室构建这些库本身,甚至直接从公司购买。现在,困难的部分是开发分析方法来读取这些文库编码的蛋白质的功能。

测量细胞死亡或生长更快或更慢的检测方法易于运行,且可扩展且成本低廉。但我们需要实验室测试与人类生理和疾病更相关的蛋白质功能。

以痛风为例。我们知道有些基因变异会影响嘌呤代谢,从而增加患病的风险,我们可以想象建立一个功能实验室分析来发现这些变异。但目前尚不清楚如何设计一种分析方法,将这些变异与疾病症状(如大脚趾关节肿胀)联系起来。将遗传变异与生物体层面的功能联系起来是我们面临的最大挑战之一。通过联盟,我们将解决这类问题,并依靠我们的集体专业知识提出可扩展的解决方案。

o地图集建成后,其他人如何使用它?

研究人员可以提取他们感兴趣的基因、编码区或蛋白质序列,然后在序列的每个位点上,观察不同的改变会产生什么样的功能后果。

该图谱可能在未来的精准医学应用中有用。它可以帮助我们确定一种能治愈病人肿瘤的抗癌药物,因为我们知道病人的特定突变如何帮助癌细胞生长和扩散。该图谱可以帮助临床医生决定给每个病人使用哪种药物,或者避免使用哪种药物,以避免不必要的副作用或浪费时间。

如果我们能够生成一个高质量的图谱,我们也许能够利用它来帮助预测病人的疾病风险,基于他们的基因改变,这在遗传和产前咨询方面具有潜在的应用价值。然而,预防性干预的举证负担往往很高。

AVE联盟到目前为止实现了什么目标?在哪里下一个是它吗?

自我们去年夏天的启动会议以来,AVE联盟已经建立了一套平行的工作流程,通过制定标准、提供工具和传播信息,负责实现我们在关键领域的目标。

我们成立了外联、多样性和包容委员会,以促进联盟与利益攸关方社区之间的伙伴关系。我们共同主办了年度突变扫描研讨会,今年是虚拟的,(希望)明年将在多伦多亲自举行。我们也参与了社区建设活动,建立了一系列的联盟Slack渠道,并发起了一个AVE期刊俱乐部,让学员分享他们的工作。

展望未来,我们希望继续发展我们的社区,并扩大我们与其他大型基因组学社区的合作,如全球基因组学与健康联盟(GA4GH)和国际常病联盟(ICDA),以及确定新的资助机会,以支持ave项目。我们的白皮书目前正在修订中,有望在明年年初出版。