宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania)的一项新研究表明，一种发生在儿童早期的毁灭性遗传病CDKL5缺陷性疾病(CDD)，即使在成年后也可能得到显著治疗。
CDD是由一种叫做CDKL5的基因突变引起的，该基因被认为在引导儿童正常大脑发育方面发挥着重要作用。在今天发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上的这项研究中，研究人员发现了令人信服的证据，表明即使在童年之后，该基因在大脑中也很重要。当他们关闭健康成年小鼠的这种基因时，这些小鼠就出现了严重的神经问题，就像那些从生命开始就缺乏这种基因的小鼠一样。然后，科学家们试图恢复在年轻的成年老鼠体内的CDKL5基因活性，这些老鼠在早期就被剥夺了CDKL5基因的活性，他们发现这些动物基本上恢复了正常。
“任何遗传疾病的一大问题都与疾病的可治愈性以及诸如基因治疗等治疗方法能够帮助患者的时间窗范围有关。令人鼓舞的是，我们从这些小鼠实验中发现了CDD可能是可以治疗的，即使是在儿童时期，”资深作者赵兰“乔”周博士说，他是宾夕法尼亚大学遗传学教授。
每4万名新生儿中就有1人患有CDD。这种疾病通常在出生后几周内出现，包括一系列智力和神经功能障碍，包括运动障碍和癫痫发作。患者通常使用轮椅，日常生活的所有活动都需要支持。
Zhou和他的同事在2012年制造了“Cdkl5敲除”小鼠，其中Cdkl5具有一种破坏功能的突变，就像在CDD患者中观察到的那样。研究人员发现，基因敲除小鼠表现出许多与人类CDD相同的问题。由于CDD具有早期和严重的神经功能障碍的特点，CDD的可治疗程度以及治疗的时间窗尚不清楚。
在这项新研究中，神经科学研究生芭芭拉·特兹克(Barbara Terzic)和周实验室的其他成员调查了CDKL5在小鼠大脑发育后的作用。他们首先发现，这种基因不仅在老鼠早期，而且在整个生命中都活跃。然后他们发现，在正常、健康、六周大的小鼠中——在小鼠成年初期——关闭该基因会引发与普通CDKL5敲除小鼠相同的类似cdd的疾病，并伴随相应的大脑变化。
“这表明CDKL5在成人大脑中具有不可或缺的作用，”周说。
换句话说，患有CDD的人不仅会因为他们童年时期的CDKL5缺陷而遭受发育障碍，而且在成年期也会持续存在CDKL5缺陷——这种缺陷可能会在成年期通过治疗方法得到纠正。事实上，研究人员发现，当他们让小鼠从受孕时的基因沉默，使小鼠出现通常的类似cdd的损伤，然后在六周大时重新开启该基因，类似cdd的损伤大部分消失了。在与宾夕法尼亚大学神经科学助理教授Marc Fuccillo和他的学生Felicia Davatolhagh的合作中，他们还发现了小鼠表型逆转的生理基础。这些发现表明，CDD不仅可以治疗，而且即使在儿童之后也可以治疗。
研究人员至少还需要几年时间才能开发出针对CDD的基因替换或基因再激活疗法，这一努力将带来许多技术挑战，包括中枢神经系统治疗所涉及的巨大障碍。但周和同事的实验是一个有希望的“原则证明”，即在成年期恢复正常水平的CDKL5活性可以减少疾病症状。
周和他的同事们在雄性老鼠身上进行了实验，这样可以进行更直接的分析，但现在他们正在雌性老鼠身上进行类似的实验。虽然十分之九的CDD病例发生在女性，但这些女性病例的复杂性在于，在女性细胞中，X染色体的一个副本是随机失活的——这种“镶嵌现象”导致了CDKL5活性的不完全和固有的难以分析的丧失。
“我们还计划在小鼠成年后进一步观察CDKL5重新激活的影响，”周说。
