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2021-10-16 14:26

小细胞肺癌分子图谱揭示了不同寻常的细胞类型,这可以解释为什么小细胞肺癌

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想象一下,你正在进行一场越野旅行,沿途在一些景点停下来欣赏当地的景点。你可能希望手头有一张道路图集,包含不同比例的地图,包括主要公路和小城市和城镇的道路,或者至少有一个GPS,可以访问带有这些信息的数字图集。

直到最近,癌症研究人员就像只有几张热门城市地图的跨国旅行者。由于某些癌症的生长速度之快,这些地图很快就过时了。这种情况阻碍了医生了解肿瘤内部真正发生了什么,并开发出有效的治疗方法。

人类肿瘤图谱网络(HTAN)的创立就是为了改变这一点。它的目标是开发多种癌症的高分辨率地图,这样医生就可以更全面地了解肿瘤的纹理地形,包括它们是如何随着时间的推移而变得更加致命的。HTAN由美国国家癌症研究所资助,并涉及美国各地的癌症中心联盟。

经过数年的艰苦研究,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员为小细胞肺癌绘制的第一张这样的图谱现在已经准备好了,它充满了新的见解。

“我们发现的最令人兴奋的事情是,在这些肿瘤中有一群罕见的类似干细胞的细胞,它们与患者的预后密切相关,”MSK的内科科学家查尔斯·鲁丁(Charles Rudin)解释说,他是肺癌项目的共同负责人。“它们在肿瘤中的含量越高,预后就越差。”

不仅如此,这些类似干细胞的细胞还具有转移特性——这意味着它们易于扩散——研究人员在许多SCLC肿瘤中发现了它们,而这些肿瘤在其他方面则非常不同。

“这是一个巨大的惊喜,”MSK的计算生物学家达纳·佩尔(Dana Pe'er)说。她是HTAN的首席研究员,也是肺癌图谱项目的共同负责人。“这提高了一种可能性,即这一小部分细胞可能驱动肿瘤的转移行为。”

小细胞肺癌是最致命的癌症之一。它倾向于早期和积极地传播;三分之二的病例在诊断时已经转移。化疗不是很有效。研究人员希望,他们于2021年10月14日发表在《癌症细胞》(Cancer Cell)杂志上的新图谱将有助于改善癌症患者的护理。

一个合作的努力导致一个新的发现

建立这个图谱需要两个专业领域截然不同的团队多年的合作:一个是像鲁丁博士这样在小细胞肺癌方面具有特定疾病专业知识的临床医生,另一个是像佩尔博士和她的团队这样的计算生物学家。

Rudin博士指出,这篇论文有四位共同第一作者,这是一个不寻常的现象,作为完成这样一项研究所需技能的多样性的证据。共同第一作者是Joseph Chan, Álvaro quintana - villalonga, Vianne Ran Gao和Yubin Xie。

佩尔博士是斯隆凯特林研究所(Sloan Kettering Institute)计算和系统生物学项目的主席,在计算方面处于领先地位。她是单细胞RNA测序(scRNAseq)方面的专家,这项技术可以让科学家获得数百个细胞中哪些基因同时被激活的详细图像。

通过将scRNAseq应用于从MSK患者获得的SCLC肿瘤标本,Pe'er博士和她的团队能够发现这种罕见的、潜伏在周围肿瘤细胞中的干细胞样细胞,就像大海捞针一样。

“我们不可能通过批量测序来发现这些细胞,”她说。“我们真的需要单细胞分析来找到它们。”(批量测序是在scRNAseq可用之前研究人员会做的事情——基本上是把肿瘤放入搅拌器中,然后对所有掉出来的RNA进行测序。)

瞄准分子变化

单细胞技术也使研究小组得以更进一步。在构成这一微小群体的细胞中,有一种基因脱颖而出:PLCG2。这种基因制造出一种蛋白质,充当“第二信使”——将一种蛋白质的信号传递给另一种蛋白质。

“PLCG2最初并没有给我留下深刻印象,因为它与调节干细胞数量有关,”Rudin博士说。“它更像是一只工蜂。”

但事实上,PLCG2似乎扮演着重要的角色。科学家们发现,这种基因在这种类似干细胞的人群中表达得最多。当他们在实验中增加或降低它在癌细胞株中的活性时,它改变了癌细胞转移的能力。

研究人员认为这些plcg2高的细胞可能是SCLC侵袭性的部分原因。如果是这样,它可能为治疗开辟新的可能性。

鲁丁博士说:“我们的想法是,如果我们能够开发出策略,选择性地针对这一细胞群,我们可能能够抑制转移,并最终改善小细胞肺癌患者的预后。”

“我们真正想做的是设法阻止转移,”佩尔博士补充道。“但要做到这一点,我们需要更好地了解这些罕见的细胞群,似乎是它们推动了这一过程。这就是这本地图集的目标。”