抗生素每年治愈细菌感染，挽救数百万人的生命。但它们也会伤害肠道中有益的微生物，削弱人体抵御病原体的第一道防线，损害微生物群对我们健康的多种有益影响。抗生素这种附带损害的常见副作用是胃肠道问题和复发性难辨梭状芽胞杆菌感染。它们还包括长期的健康问题，如过敏性、代谢性、免疫性或炎性疾病的发展。
来自海德堡大学(EMBL Heidelberg) Typas小组、Tübingen大学(University of Tübingen)“控制微生物对抗感染”卓越集群(Cluster of Excellence)迈尔实验室(Maier lab)的研究人员和合作者分析了144种抗生素对我们最常见的肠道微生物的影响。这项发表在《自然》杂志上的研究极大地提高了我们对抗生素对肠道微生物影响的理解。它还提出了一种新的方法来减轻抗生素治疗对肠道微生物的不良影响。
人类肠道内有复杂的不同微生物群落和许多病毒，统称为肠道微生物群。它们使我们能够更有效地利用营养物质，并阻止致病菌在我们的肠道内定居。然而，当我们用抗生素治疗细菌感染时，有破坏肠道微生物群的风险。
“许多抗生素抑制各种致病菌的生长。这种广泛的活性光谱在治疗感染时很有用，但它也增加了我们肠道内微生物成为目标的风险，”Tübingen大学DFG Emmy Noether小组负责人丽莎·梅尔解释说。Maier是Typas实验室的校友，也是这项研究的两位主要作者之一。
如果某些肠道细菌受到的伤害比其他细菌更大，抗生素治疗会导致我们的微生物群组成失衡，通常被称为生态失调。腹泻是一种常见的短期影响，而过敏性疾病如哮喘或食物过敏和肥胖可能是长期后果。抗生素对肠道微生物也有活性这一事实已经为人所知很长时间了，但它们对我们肠道中携带的大量多样性微生物的影响尚未被系统地研究，这主要是由于技术上的挑战。
“到目前为止，我们对不同抗生素对肠道微生物群落个体成员的影响的了解还不全面。我们的研究填补了我们对哪种抗生素影响哪种细菌以及以何种方式的理解上的主要空白，”海德堡EMBL高级科学家和小组负责人Nassos Typas说。
基于EMBL的Typas、Bork、Patil和Zeller小组之前的一项研究，科学家们观察了144种抗生素中的每一种如何影响肠道中常见的27种细菌菌株的生长和存活。研究人员确定了一种特定抗生素在800多种抗生素-菌株组合中影响这些细菌菌株的浓度，将现有的肠道细菌种类的抗生素光谱数据集扩大了75%。
重要的是，实验揭示了四环素和大环内酯——两种常用的抗生素家族——不仅阻止了细菌的生长，还导致了它们的死亡。在接受测试的肠道菌株中，约有一半无法通过这类抗生素的治疗存活下来。
“我们没想到四环素类和大环内酯类抗生素会有这种效果，因为这些抗生素类被认为只有抑菌作用——这意味着它们阻止细菌生长，但不会杀死细菌，”Typas小组的博士后研究员卡米尔·戈曼斯(Camille Goemans)说。“我们的实验表明，对于我们研究的大约一半的肠道微生物来说，这种假设是不正确的。强力霉素、红霉素和阿奇霉素这三种常用抗生素能杀死多种丰富的肠道微生物，而其他的则只能抑制。”
作者在研究合成微生物群落时指出，四环素和大环内酯类选择性杀灭特定微生物，可能会导致这些微生物在不经意间从肠道菌群中消失，比只被抑制生长的微生物更快。这可以解释一些接受抗生素治疗的患者所看到的强烈的微生物群变化。
不过，有一种方法可以减少损害。“我们之前已经证明，药物在不同细菌种类之间的相互作用是不同的。因此，我们探索了是否有第二种药物可以掩盖抗生素对大量肠道微生物的有害影响，但允许抗生素保留其对病原体的活性。这就像一种解药，可以减少抗生素对肠道细菌的间接伤害。”
科学家们将红霉素或强力霉素与一套近1200种药物结合起来，以确定能够从抗生素中拯救两种丰富的肠道细菌的药物。事实上，研究人员发现了几种非抗生素药物，可以拯救这些肠道微生物和其他相关物种。重要的是，一种抗生素和第二种保护性药物的组合并不会降低抗生素对致病菌的疗效。
后续实验表明，这种方法在自然微生物组中也可能起作用。在合作者的帮助下，科学家们证明了红霉素与解毒剂的结合减轻了老鼠肠道中某些丰富的肠道细菌物种的损失。类似地，解毒剂保护人体肠道微生物免受来自粪便样本的复杂细菌群落中的红霉素的侵害。
Maier总结道:“我们将抗生素与保护性解毒剂相结合的方法，可能会为减少抗生素对肠道微生物的有害副作用提供新的机会。”“没有一种单一的解毒剂能够保护我们肠道里的所有细菌，尤其是因为每个人体内的细菌差异很大。但这一概念为开发新的个性化策略、保持肠道微生物健康打开了大门。”
需要进一步的研究来确定解毒剂的最佳组合、剂量和配方，并排除对肠道微生物群的潜在长期影响。在未来，这种新方法可能有助于保持我们肠道微生物群的健康，并减少抗生素对病人的副作用，同时又不会损害抗生素作为救命稻草的功效。
这项研究是一项合作努力，包括来自EMBL的Typas、Bork、Zeller、Zimmermann和Patil小组的研究人员，以及Tübingen大学、Ludwig-Maximilians-Universität München和柏林Max Delbrück分子医学中心的同事。
