宾夕法尼亚大学医学院的研究人员创造了一种新的小鼠模型，使他们能够识别精子表观基因组中导致男性不育的缺陷。
《发育细胞》(Developmental Cell)杂志最近报道了这一进展，它可能导致纠正精子缺陷的新方法。
八分之一的夫妇有生育困难
每八对夫妇中就有一对难以受孕，其中近25%的潜在问题是男性不育。过去十年的研究将这种不育归因于有缺陷的精子，它们在发育过程中没有从DNA中“驱逐”组蛋白。组蛋白是染色质中的一种蛋白质，它包裹着DNA，开启和关闭基因，并用称为精蛋白的小得多的蛋白质取代它们，这些蛋白质能够将DNA正确包裹进精子。
然而，研究人员还没有完全了解这种驱逐背后的机制，或者它们在精子DNA中的确切位置。
现在，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员Lacey Luense、Shelley Berger和Daniel Och使用了新的全基因组DNA测序技术，精确地发现了组蛋白在基因组中的保留位置，并确定了一个名为Gcn5的重要基因，该基因调控这一过程。
然后，他们用Gcn5突变版本的老鼠模型进行了工程设计，使他们能够从精子发育的早期阶段到受精及以后，密切监测缺陷。
一个我创造发展
这一重要的进展不仅可以增进对男性不育症的了解，以及逆转不育症的潜在方法，而且还可以改善可能从男性遗传到胚胎的表观遗传突变。
表观遗传学，即非由DNA编码的基因组中的可遗传变化，强烈影响精子的形成。“对于那些患有不明原因的不育症的男性，在医生看来一切都很正常:正常的精液数量，正常的运动能力。然而，它们在受孕方面仍然存在问题。”
Luense说,一个可能的解释是组蛋白在错误的地方,这可能影响精子然后早期发展:“现在,我们有一个很好的模型来研究当你没有得到适当的组蛋白在精子和胚胎可能是什么样子。”
考虑到保留的组蛋白影响生育能力和胚胎发育，科学家们对确定它们的基因组位置感兴趣，以便它们可能用于未来的研究，并最终开发治疗方法。
之前的研究已经产生了conflicting结果
先前的研究得出了相互矛盾的结果。一些研究使用一种叫做MNase-sequencing的技术确定了保留组蛋白在重要基因启动子上的位置，而另一些使用相同工具的研究则在DNA重复和所谓的“基因沙漠”中确定了保留组蛋白，在这些地方，组蛋白较少参与调控。
目前的研究表明这两种模型都是正确的
这些不一致的数据在该领域的研究人员中引发了争议，Luense说。然而，目前的研究表明，这两种模型实际上都是正确的。
在这项研究中，研究小组使用了一种更新、更快、更精确的技术，即atac测序技术，在小鼠精子发育的早期和晚期，追踪基因组中独特位置的组蛋白。这种方法可以识别保留组蛋白的基因组区域，然后剪切并标记DNA，以便对其进行测序。
研究人员发现，Gcn5基因突变小鼠的生育能力非常低。他们还发现，在健康精子中保留的组蛋白与组蛋白在早期胚胎中的位置相关，这支持了表观遗传信息是由父系组蛋白传递的想法。
一个研究潜在治疗方法的机会
利用突变模型，研究人员可以详细研究缺陷精子轨迹背后的机制，以及这可能对胚胎发育产生的影响。这也为研究潜在的治疗靶点提供了机会。
伯杰指出，目前，试管受精和其他辅助生殖技术的负担落在了女性身上，即使不育是由于男性因素造成的，也仍然是女性必须接受激素注射和手术。
她说:“现在想象一下，在胚胎发生之前，能够应用表观遗传疗法来改变男性的组蛋白和精蛋白水平。”“这是我们想要探索的问题之一，而这种模式将使我们朝着这个方向前进。”
研究小组说，人类胚胎的局限性导致了对不育症和父亲表观基因组在胚胎发育中的作用缺乏全面的研究，这突出了这类研究的重要性。
“有很多不同的因素可以改变精子的表观基因组:比如饮食、药物、酒精，”Luense说。“我们现在才开始了解这是如何影响儿童和发育的。我们正在进行的这些初步基础研究至关重要，所以我们可以更好地了解是什么驱动了这些表观遗传突变。”
