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2021-12-17 10:55

科学家发现了由高风险自闭症基因缺陷引起的生物学机制

Scientists discover biological mechanisms caused by deficits in high-risk autism gene

北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的科学家和同事们已经证明,ANK2基因的罕见变异,在自闭症谱系障碍(ASD)患者中一直存在,可以改变神经元的结构和组织,可能导致自闭症和神经发育共病。

这一发现发表在《eLife》杂志上,由Damaris Lorenzo博士领导,他是北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系的助理教授,也是北卡罗来纳大学神经科学中心和智力和发育障碍研究中心的成员。

ANK2指导神经元和其他类型的细胞如何产生ankyrin-B,这是一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质。ANK2通过一个被称为选择性剪接的过程编码不同版本的ankyin - b(异构体),在这个过程中,蛋白质的部分被排除在最终的分子中。

哺乳动物,如小鼠和人类,只在神经元中表达全尺寸(巨型)锚蛋白b亚型;在几乎所有类型的细胞和器官中都可以发现另一种数量非常丰富的亚型,其大小为其一半。多项遗传学研究一致发现ASD患者中ANK2的罕见变异,使其成为与ASD相关的高可信风险基因之一。根据其类型和在基因中的位置,ANK2变异可以单独影响巨锚素- b或同时影响两种亚型。

“ASD的高发病率和显著的临床表现,其不确定的病因是推进治疗选择的主要限制步骤,”Lorenzo说。“自闭症谱系障碍基因起源的证据很充分,但也很复杂,至少有100个其他高风险基因与这种疾病有关。”

揭示ASD的原因变得更加复杂,因为像ANK2这样的单基因及其编码的亚型可以具有多种细胞功能。然而,基于这些基因的亚群在功能上是如何重叠的,或者是如何共同作用形成生物学途径,科学家们提出了可能主要影响ASD个体的趋同机制。其中一种常见的机制是神经元间的通讯,它在一定程度上是由轴突的改变所决定的,轴突是神经元之间传递信号的一种延伸。在单个神经元中,这些过程的基础是轴突细胞骨架,这是一个由丝状蛋白质组成的复杂网络,在每个神经元的生长、形状和可塑性中起着关键作用。轴突细胞骨架被认为是自闭症谱系障碍的另一个主要功能轴。

Scientists discover biological mechanisms caused by deficits in high-risk autism gene正常小鼠皮层神经元的轴突顶端(左)在respo中塌陷 可以感知3A的排斥分子信号量。缺乏巨锚素b(右)的神经元的轴突顶端未能塌陷。图片来源:北卡罗来纳大学教堂山分校

Lorenzo之前发表在JCB上的研究表明,小鼠大脑中两种主要的锚蛋白b亚型同时缺失会导致涉及轴突线路的深刻解剖缺陷,这强调了锚蛋白b在大脑结构和功能中的重要性。在稍后发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中,来自杜克大学的Lorenzo和他的同事观察到,在实验室培养的神经元中,只消除巨大的锚蛋白- b亚型会导致更多的轴突分支,这意味着微管动力学的缺陷,而微管是细胞骨架的重要组成部分。

在这项新研究中,洛伦佐实验室表明,选择性丢失巨锚蛋白- b亚型导致小鼠大脑中轴突分支增多,包括胼胝体在内的多个轴突束体积增大。与伊娃·安东博士合作,她是北卡罗来纳大学神经科学中心的博士,也是ife论文的合著者,他们发现,在大脑发育过程中,需要巨大的锚蛋白b亚型来维持由体感皮层产生的胼胝体轴突的地形顺序,并确保大脑另一侧的胼胝体投射的特异性靶向和细化。研究小组在他们设计的只缺乏短锚蛋白- b亚型的新型小鼠模型中没有观察到轴突分支的增加。

Lorenzo说:“这些发现证实了锚蛋白- b亚型的不同作用,并支持巨大锚蛋白- b在轴突侧枝形成、靶向和细化中的关键和特殊作用。”

与领导的团队合作傅濛濛,博士,美国国家神经疾病和中风研究所和eLife论文的合著者,研究人员证实,观察到的胼胝体异常不涉及在髓鞘形成和变化的数量和成熟少突胶质细胞,一种与类似病理有关的非神经元脑细胞类型。

“大脑皮层区域与自闭症谱系障碍的病理关系最为直接。我们在皮质结构连接中观察到的变化可能是由于巨大的锚蛋白- b缺乏症造成的轴突分支起始、引导和发育过程中错误定向或过多投射的修剪等综合缺陷造成的。”Lorenzo说。

细胞外的线索调节这些过程,通过吸引和排斥效应触发神经元的变化。洛伦佐的研究小组表明,皮质神经元需要巨大的锚蛋白b亚型,才能使信号蛋白3A的排斥效应成为可能。信号蛋白3A是一种与轴突及其分支的顶端相互作用并折叠的分子。该团队还表明,仅影响巨锚素- b的ANK2变异对3A分子的信号量有类似的反应损失,揭示了ASD可能的机制贡献。

“我们的新见解以及我们的工具和方法将帮助我们确定其他ANK2变异的致病性。我们确信,与大脑功能和自闭症谱系障碍相关的未被发现的生物学与这个基因有关,我们正在研究它,”洛伦佐说。“我们自下而上的发现和功能验证方法为不发达的ASD功能病因学知识库做出了贡献。这是至关重要的,因为这种异质性和复杂的疾病可能需要个性化的策略来进行临床干预。”