2021-12-15 12:25

新的组装方法产生了迄今为止最复杂的胃类器官

New assembly approach generates most complex stomach organoids to date

辛辛那提儿童医院的科学家报告称,他们成功研制出了一种非常复杂的胃类器官,它拥有不同的腺体和神经细胞,可以控制平滑肌的收缩,这是再生医学向前迈出的重要一步。

这一成果表明,复杂器官的分离层和部分可以从分离的人类多能干细胞(PSCs)中生长出来,并结合起来继续发展。用于制造这些多层胃类器官的方法也可以用于制造其他实验室培养的更复杂的器官。

通讯作者詹姆斯·威尔斯博士说:“组织工程方面的这一进展非常重要,因为我们现在可以用分离出来的组件组装复杂的器官组织,类似于装配线的方法。”

该研究结果发表在2021年12月1日的《细胞干细胞》杂志上,作者是Wells和首席作者Alexandra Eicher博士。

逐层组装

到目前为止,大多数的类器官都可以形成包含多种细胞类型的3D结构。在实验室培养皿中,这些微小的器官发挥着真正的功能,为研究疾病和开发治愈方法提供了新的机会。但它们通常缺少产生完整功能器官所需的多种细胞类型。一些可能没有关键的神经纤维,内部血管,或其他关键的管道和腺体,将需要连接的器官和身体的其他系统。

这种新的胃器官还没有具备所需的所有细胞类型,但它代表了一个飞跃。

“我们从三个原始胚芽层的细胞开始——肠神经胶质细胞、间充质细胞和上皮前体细胞——都是从psc中分离出来的,”Eicher说。“从这些细胞中,我们产生了胃组织,其中包含产生酸的腺体,被平滑肌层包围,平滑肌层包含控制工程胃窦组织收缩的功能性肠神经元。”

New assembly approach generates most complex stomach organoids to date制造一个三层胃器官。资料来源:辛辛那提儿童医院医疗中心

重要的是,这些小型人类胃的发展并不局限于实验室培养皿中薄薄的一层介质。一旦类器官达到一个关键阶段(大约30天),研究小组进行了显微外科手术,将这些类器官移植到老鼠体内,老鼠提供了血液流动和生物空间,以允许更多的生长。

与在培养皿中看起来像圆点的球状细胞不同,这些类器官在小鼠体内体积增长了一千倍,形成了肉眼清晰可见的小器官。

在共聚焦显微镜下,不同类型的细胞被染成不同的颜色,这些器官发出复杂的彩虹。

事实上,实验室培养的组织与处于相似发展阶段的自然生长的人体组织非常相似。这种新的器官甚至开始发育为布鲁纳腺,它分泌碱性粘液,保护十二指肠(肠的上部)在胃内容物流经时免受酸性物质的伤害。

该团队还发现,所有这些单独的成分都是为了生成具有适当复杂性和功能的胃组织所必需的。每个组成部分有助于指导其他组成部分的正确形成。例如,作者发现,如果他们在装配过程中没有添加神经,胃腺和肌肉就不能正常形成。

短期和长期潜力

除了展示了开发胃类器官的三层方法外,该团队还应用了类似的方法来制作更复杂的食管类器官。

至少,这些更复杂的类器官将成为研究遗传变异和其他导致胃病的细胞信号功能障碍的有用工具,并且可以作为评估潜在治疗方法的改进平台。但这些发现可能会产生更广泛的影响。

New assembly approach generates most complex stomach organoids to date资料来源:辛辛那提儿童医院医疗中心

威尔斯说:“鉴于这项技术可以广泛应用于其他器官,因此工程组织有可能成为一种材料来源,用于重建因先天性疾病或急性损伤而受损的上消化道。”

虽然开发适合移植的器官组织还有很多工作要做,但也取得了很多进展。

威尔斯说:“这个团队的成员最近获得了辛辛那提儿童医院的一项拨款,他们正在努力扩大生产治疗质量高的类器官组织,目标是在这十年结束前移植到病人身上。”

自2010年威尔斯和同事们在《自然》杂志上发表了他们在发育功能性肠道组织方面的首次成功的发现以来,辛辛那提儿童医院在类器官研究中一直发挥着主导作用。2019年,该医疗中心成立了干细胞和类器官医学中心(CuSTOM),进一步加快了这项工作。

多年来,不断成长的团队:

  • 肠类器官组织增加神经
  • 演示示范如何大量生产肝“芽”
  • 对特定疾病状态产生肝脏类器官
  • 生长了胃的两个主要部分
  • 开发的功能食道组织部分
  • 培养了一个三器官系统(肝脏、胰腺、胆管)

下一个步骤

辛辛那提儿童医院的Helmrath实验室已经开始将这一研究领域扩展到老鼠之外。虽然这种方法将在实验室水平上增加重要的见解,但研究团队认为,使用动物作为宿主继续生长人体器官将不会是将类器官组织移植到人类患者身上的最终方法。

Eicher说:“为临床目的生长完整尺寸的器官需要GMP(一套由美国食品和药物管理局制定的良好生产规范,以确保一致性和安全性),这可能会排除使用动物宿主来继续生长的可能性。”“所以我们需要一种不用宿主就能让类器官变大的方法。这需要一种模拟活性营养物质和气体交换的方法。”