加州大学河滨分校(University of California, Riverside)的生物医学科学家提出了一种药物对炎症性肠病(IBD)更有效的方法。
IBD是一种慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。通常用几种现有生物药物中的一种来治疗，这种药物可以阻止一种叫做肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor Alpha，简称tnf - α)的炎症分子与两种受体TNFR1和TNFR2结合。只有大约50%的患者长期受益于这种治疗。
“TNF-alpha确实在炎症性肠病中驱动了很多炎症和组织破坏，”David D. Lo博士说，他是医学院著名的生物医学教授，主持了发表在《克罗恩和结肠炎杂志》上的这项研究。“这就是为什么它成为药物的目标。我们对这项研究的兴趣是寻找一种更有针对性的治疗方法，它可能比现有的方法有更好的效果，即阻断所有的tnf - α。”
Lo解释说，人们体内有两种不同的受体，TNFR1和TNFR2，这两种受体都与tnf - α结合在一起。目前，tnf -alpha靶向药物同时阻断TNFR1和TNFR2。Lo的实验是在老鼠身上进行的，老鼠也有同样的两个受体。老鼠的炎症模式与人类相似。
由身体细胞产生的TNF-alpha还会诱导特异性免疫细胞和其他细胞，这些细胞既能促进炎症，也能抑制炎症。因此，TNF-alpha在组织的破坏和愈合中发挥着作用，这是一把双刃剑。Lo说，已有证据表明，TNFR1可能是IBD的大部分破坏性影响的驱动因素，而TNFR2可能驱动愈合和恢复作用。
“如果你同时阻断这两种受体，你就阻断了破坏性影响和恢复，”他说。“为了规避这个问题，我们在工作中选择了选择性靶向TNFR1。”
Lo的团队受到了两项证据的鼓舞，这两项证据表明，以TNFR1为目标可能是一种更有益的策略。研究人员使用了一种来自生物技术公司INmune Bio的试剂，这种试剂可以选择性地阻断TNFR1。用这种试剂治疗的小鼠被发现从中受益。研究人员还对TNFR1进行了基因靶向，以减少其信号传导。他们发现，这种影响是巨大的。
Lo说:“当我们减少TNFR1信号传递时，小鼠显示出了与那些拥有完整水平TNFR1信号传递的小鼠相比的显著益处。”“这种方法可能会给TNFR2提供更多的机会来促进愈合。”
根据Lo的说法，TNFR2基因缺失的老鼠会患上更严重的疾病，这表明TNFR2确实有有益的作用。
“没有TNFR2, IBD会更糟糕，”他说。
一些疾病，如风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣，都与TNF-alpha的作用有关。的确，体内不同的组织对肿瘤坏死因子的影响有不同的敏感性。受体TNFR1和TNFR2在不同组织中的作用不同。
“TNF-alpha是身体对炎症触发物(如感染)做出反应的一种非常常见的方式，”Lo说。“这种蛋白质可以介导体内促进炎症的几个过程。炎症的产生是为了清除感染或杀死肿瘤。但在自身免疫性疾病中，TNF-alpha引发的炎症和组织损伤正是引发疾病的原因。换句话说，你希望TNF-alpha在正确的时间终止某种感染，但一旦完成，你就不希望这个蛋白质继续存在。许多疾病都与肿瘤坏死因子在组织中的滞留有关。”
Lo说，目前的研究是对临床使用的经批准的药物进行测试，以及对与疾病和保护机制相关的更详细问题进行研究的结合。
“这是关于不断寻找更好的尖端药物和更好的治疗疾病的目标，”他说。
和Lo一起参与这项研究的还有Rajrupa Chakraborty, Mia R. Maltz, Diana Del Castillo, Purvi N. Tandel, Nathalie Messih和Martha Anguiano。
这篇研究论文的题目是“肿瘤坏死因子受体1的选择性靶向诱导TNFdARE小鼠对克罗恩样回肠炎的稳定保护”。
