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2022-01-19 12:05

心力衰竭的生物钟

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昼夜节律以24小时为一个周期自然变化,扰乱昼夜节律与心脏病有关,但尚不清楚它是如何导致心脏病的。贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的一个研究团队和合作机构在动物模型和人类患者中研究了Rev-erbα/β蛋白的功能,这是昼夜节律钟的关键组成部分。

该团队在《循环》杂志上报道说,心肌细胞中的Rev-erbα/β介导了一种正常的代谢节奏,使细胞在动物休息时间(小鼠的白天)更喜欢将脂质作为能量来源。去除Rev-erbα/β会破坏这种节律,降低心肌细胞在静息时间利用脂质的能力,导致进行性扩张性心肌病和致命的心衰。

“我们研究了rev - erba /β基因是如何通过特异性敲除小鼠心肌细胞来影响心脏代谢的,”联合通讯作者孙郑博士说,他是贝勒大学内分泌学、糖尿病和代谢以及分子和细胞生物学的医学副教授。“缺乏这种基因会导致进行性心脏损伤,最终导致心力衰竭。”

为了了解Rev-erbα/β是如何介导其作用的,研究小组分析了清醒和睡眠期间的基因和蛋白表达,以及一组全面的代谢物和脂质。他们发现Rev-erbα/β基因仅在睡眠时间内高度表达,其活性与脂肪和糖代谢有关。

“心脏对不同的能量来源有不同的反应,这取决于一天中的不同时间,”联合通讯作者张丽蕾博士解释说,他是贝勒大学分子和人类遗传学、分子生理学和生物物理学的助理教授。“在休息阶段,人类是在晚上,而老鼠是在白天,心脏利用脂肪释放的脂肪酸作为主要的能量来源。在活跃的阶段,也就是人类白天和老鼠晚上,心脏对饮食中的碳水化合物有一定的抵抗力。我们发现,如果没有Rev-erbα/β,心脏会有代谢缺陷,在休息时限制脂肪酸的使用,而在活动阶段会过度使用糖。”

“我们怀疑,当rev - erba /β敲除心脏在休息阶段不能有效燃烧脂肪酸时,它们就没有足够的能量跳动。能量缺乏可能会导致心脏的变化,从而导致进行性扩张性心肌病,”丹·L·邓肯综合癌症中心的一名成员孙说。

为了验证这一假设,研究人员确定,恢复脂肪酸的使用是否会改善这种情况。

“我们知道脂肪酸的使用可以由脂质感应代谢途径控制。我们假设,如果我们给rev - erba /β基因敲除的老鼠喂食更多的脂质,也许脂质感知途径会被激活,从而消除缺陷,从而心脏能够从脂质中获得能量,”孙解释说。

研究人员给Rev-erbα/β基因敲除的老鼠喂食两种高脂肪食物中的一种。一种饮食主要是高脂肪。另一种是高脂肪/高蔗糖饮食,类似于促进肥胖和胰岛素抵抗的人类饮食。“高脂肪/高蔗糖饮食在一定程度上缓解了心脏缺陷,但高脂肪饮食没有,”孙说。

“这些发现支持了代谢缺陷,阻止心脏细胞使用脂肪酸作为燃料,是导致我们在Rev-erbα/β敲除小鼠中看到的大多数心脏功能障碍。重要的是,我们还表明,纠正代谢缺陷有助于改善病情。”

肥胖悖论和时间疗法的临床意义

“这项工作有三个临床意义,”孙说。“首先,我们分析了接受心脏移植的扩张型心肌病患者心脏组织中的分子时钟功能,以探索该时钟功能是否与人类心脏扩张的严重程度相关。在一天的不同时间采集组织样本,计算昼夜节律基因Rev-erbα/β和Bmal1的基因表达比例,从而得出时间型。我们发现心脏时型与心脏扩张的严重程度相关。”

“第二个暗示是肥胖和胰岛素抵抗,众所周知的心力衰竭的临床危险因素,可以自相矛盾地保护心力衰竭,在一定的时间窗口内,可能是通过在休息阶段提供脂肪酸,”孙说。

最后,研究人员探索了通过药物控制脂肪酸和糖代谢来改善病情的可能性。他们发现,虽然药物可以帮助恢复改变的代谢途径,但重要的是,给药要与相应代谢途径的内部昼夜节律保持一致。如果给药的路径与他们想要恢复的路径不同步,治疗并不能改善心脏状况。”

这些发现突出了时间疗法的重要性,即根据昼夜节律安排药物治疗,不仅在这项研究中如此,对许多其他药物也是如此。

张说:“在美国开得最多的100种药物中,至少有一半的药物有一个与昼夜节律有关的目标。”“这表明,这些药物要想有效,需要在特定的时间内服用。不幸的是,事实并非如此。我们想强调的是,在安排用药时将昼夜节律考虑在内的重要性。”