肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中最常见的类型。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年有70多万例新发病例和60万例肝癌估计死亡。肝细胞癌最常见于慢性肝病患者，如乙型肝炎，乙肝是肝细胞癌的主要病因之一(特别是在亚洲)。虽然手术、肝移植或放射治疗可能是早期疾病的可行选择，但晚期HCC的预后仍然很差，大多数患者最终在诊断后20个月内死亡。
由Daniel Tenen教授和Yvonne Tay助理教授领导的新加坡癌症科学研究所(CSI Singapore)的一组研究人员，着手进行一项新颖的研究，旨在解决尚未满足的临床需求。研究小组发现了导致HCC的新途径。
他们的发现于2021年10月1日发表在《科学进展》杂志上。
假基因是什么?
CSI新加坡小组的研究重点是“伪基因”——染色体的一个部分，它是一个功能基因的不完美拷贝。要理解DNA、染色体和基因之间的区别，一个很好的比喻是把基因组想象成一个图书馆。我们的整个基因组由许多书架组成，所有这些书都指导我们的身体产生不同的蛋白质、酶和其他基本的细胞材料。基因是一本包含特定产品(比如单一蛋白质)说明的书，而DNA序列则是书页上的句子。染色体是一书架的书，因为它包含许多基因，所有的书架结合在一起就形成了整个图书馆(即基因组)。人类的每个细胞通常有23对染色体。
每当一个细胞被创造出来时，整个基因组信息库都必须复制到这个新细胞上。在这个过程中，复制过程中可能会出现错误，比如突变。伪基因描述了这类基因:与其他基因相似但有缺陷的基因组序列。继续书的比喻，这些书包含印刷错误或打字错误。伪基因不编码任何蛋白质，但它们与编码蛋白质的基因相似，因此被称为非编码RNA (ncRNA)。
由于缺乏编码潜能，假基因曾被认为是无功能的进化遗迹，但最近，这些ncrna被认为与患者预后和癌症亚型有关。尽管伪基因具有潜在的临床重要性，但迄今为止，只有少数超过1.2万个人类的伪基因被鉴定为癌症。在这项研究中，Tay助理教授和她的团队建立了一个以前未被认识到的伪基因的角色。
假基因在癌症中的作用
该小组重点研究了一种已知的致癌基因，也被称为“致癌基因”。已知致癌基因SALL4可引起HCC，它包含8个假基因。由于许多假基因被积极地复制或“转录”到新的细胞中，他们假设假基因可能参与DNA甲基化——一个化学甲基(CH3)被添加到DNA链本身的过程。这可能会影响基因的表达——有时DNA甲基化会抑制基因的表达，这正是CSI新加坡小组的发现。
助理教授Tay解释说:“我们发现随着SALL4甲基化的增加，其表达减少，这表明在HCC中使用DNA甲基化作为一种抑制SALL4表达的调节机制具有治疗潜力。”有了这一有趣的发现，我们决定进一步研究SALL4中特定区域甲基化和SALL4表达之间的相关性。”
该团队使用了CRISPR技术，这使他们能够锁定和阻断基因特异性DNA甲基化。他们发现，一些SALL4假基因导致CpG区域的低甲基化(没有CH3甲基)。这种低甲基化——换句话说，该区域甲基化水平的降低——导致了SALL4基因表达的增加，并促进了相关细胞的生长。“因此，阻断导致SALL4位点低甲基化的途径，可能对SALL4水平升高的HCC患者有宝贵的治疗效果，”第一作者Kwon Junsu博士说，他是CSI新加坡的研究员。
意义和下一步
这些关于SALL4在HCC中再表达的新见解可能为新的治疗方法的发展开辟了道路，并可能改变患者的治疗模式。
“未来，我们计划监测假基因的活动，这些假基因通过去甲基化(即甲基群的减少)增加已知致癌基因的表达。通过这项研究，我们希望预测这些致癌基因的激活以及癌症的发展。”特南教授说。
