根据一项回顾性分析的结果，在临床试验中，几乎所有涉及免疫检查点抑制剂的联合疗法的临床疗效都是由独立药物作用决定的，而不是协同作用或相加作用。
这项研究发表在美国癌症研究协会(AACR)的《临床癌症研究》杂志上。
虽然免疫检查点抑制，一种癌症免疫疗法，已经大大改善了某些患者的结果，但大多数患者仍然没有从这种治疗中受益。免疫检查点抑制剂相互结合或与其他癌症疗法在许多情况下改善了反应，导致美国食品和药物管理局批准各种组合。然而，联合治疗比单药免疫检查点抑制更具有临床疗效的潜在原因仍有待研究。
“联合疗法主导了癌症治疗领域，”Sorger说。“因此，人们对了解为什么联合疗法对患者有效或无效，以及我们如何能更好地设计新的疗法很感兴趣。”
在这项研究中，Sorger、Palmer和他们的同事试图确定联合治疗的好处是药物协同作用的结果，还是仅仅由于药物独立作用的结果，Sorger将其描述为“对冲赌注”。
独立药物作用的概念最早由Emil Frei在1961年提出，并一直被认为出现在化疗联合中。Sorger、Palmer和同事们在AACR的另一本期刊《癌症发现》最近发表的一篇综述文章中解释了这个概念、它的历史背景以及它的当代应用。
他们写道:“尽管单一药物可能无法有效杀死异质肿瘤中的每一个癌细胞，但药物组合有可能杀死不同的细胞亚群，提高反应的可能性和持久性。”“同样的推理也适用于患者间的异质性:任何单一的治疗都不会对每个患者都有效，但联合治疗为患者提供了多个有临床意义的应答机会。”因此，当一种组合通过独立药物作用发挥作用时，对单个患者的好处只归因于组合中的一种药物;与单一疗法相比，这种疗法的好处在于增加了组合疗法中对特定患者有效的药物的可能性。
这种药物作用模式与协同作用(synergy)和加性作用(additivity)不同，协同作用是指一种药物在联合用药时增强另一种药物的临床活性，而加性作用是指联合用药中多个药物的临床效益之和。
这项研究是如何进行的
为了确定独立药物作用是否与肿瘤联合治疗的疗效有关，研究人员在回顾性分析13个免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验中使用了预测模型，这些临床试验代表了8种不同的癌症类型。
Palmer解释说:“对于我们检查的每一种免疫疗法组合，我们使用一个概率模型来计算如果该组合通过独立药物作用发挥作用，将发生的预期无进展生存分布。”“然后将独立药物作用的预期分布与实际试验结果进行比较。”
如果临床试验中观察到的实际无进展生存期与预测的益处没有差异，那么作者得出结论，联合用药通过独立药物作用发挥作用;他补充说，如果实际无进展生存期显著大于预测，那么联合获益是由于协同作用或相加性。
结果
他们的分析发现，接受13种评估组合中的12种的患者的无进展生存期与独立药物作用的预测结果相似或更短，这表明这些组合的好处是由于独立药物作用，而不是协同或相加。
在IMpower150 III期试验中，接受免疫检查点抑制剂atezolizumab加化疗和贝伐单抗一线治疗的转移性非小细胞肺癌患者的无进展生存期比独立药物作用的预期更长。这表明在这种情况下，这种药物组合可能对临床结果有协同或叠加效应。
作者的评论
Palmer总结说:“我们的研究显示，我们分析的所有联合疗法的疗效，除了一种以外，都是通过独立药物作用发生的，而不是通过协同作用或相加作用。”
“需要明确的是，我们并不是说这些组合无效。我们同意联合用药在临床上是有效的;我们的建议是，它们的有效性是通过一种不同于之前认为的机制来实现的。”“这些发现对临床前和临床研究具有重要意义。”
Sorger建议，与其专注于通过相互作用机制实现药物协同作用，研究人员应该将已知在特定疾病背景下具有单药疗效的药物组合使用。他解释说:“通过结合两种对某种疾病的某些患者都有效的药物，我们可以增加患者的癌症对其中一种药物产生反应的几率。”
Sorger补充说，这项研究的结果还表明，需要更好地理解患者治疗反应的差异性，并识别出能够准确预测患者对单独药物组合的反应的生物标志物。他解释说，对于独立作用的药物组合，更高的精确度甚至可以在现有药物的基础上产生显著的临床结果改善，这是一个得到临床前研究支持的概念。
此外，联合治疗中独立药物作用的倾向表明，顺序给药而不是一起给药，可能在不影响临床疗效的情况下减少毒性。然而，Palmer补充说，对于进展迅速的癌症，最好的方法往往是通过同时使用联合疗法来提供最大的肿瘤控制机会。
研究的局限性
该研究的一个局限性是，它是一个输入数据的回顾性分析。另一个限制是，由于缺乏单药治疗活性的数据，只有现有联合治疗的一个子集可以通过其预测模型进行分析。
