在最近发表在《肝脏学》杂志上的一篇文章中，由大阪大学的研究人员调查了一组肝内胆管癌的分子机制,驱动开发(ICC)——癌症在肝脏胆管和预后不良和高死亡率和识别特定基因可以作为小说ICC的治疗靶点治疗。
ICC通常在晚期被诊断，因为对这种癌症没有筛查计划，也没有任何与之相关的明显危险因素。由于ICC的发病率比30年前高了近10倍，因此迫切需要发现这种癌症的特殊异常，可以作为治疗药物的靶点。在癌症生物学中，这些目标通常是使肿瘤生长失控的基因/蛋白质。因此，大阪大学的研究小组旨在确定与ICC肿瘤的发展和进展有关的候选癌症基因(CCGs)。
该研究的主要作者Yuto Shiode说:“在之前的一项研究中，我们的团队在各种癌症类型中使用了一种称为插入突变的技术，将致突变转座子随机引入到实验室小鼠基因组的不同位置。”“这帮助我们确定，破坏某个特定基因或DNA的其他部分是否会导致癌症的发展。”
利用这项技术，研究人员集中研究了PTEN缺失小鼠产生的ICC, PTEN是一种已知的ICC的肿瘤抑制因子。对近40万个被破坏的独特基因组位点的测序表明，一种名为TRAF3的基因在ICC的发展中起着关键作用。研究人员随后培育出一种肝细胞中同时缺失TRAF3和PTEN的实验室小鼠。
PTEN和TRAF3基因在肝细胞中特异性缺失，而不是在胆管细胞中缺失，导致胆管细胞过度生长和肝内胆管癌的发展。资料来源:Yuto Shiode等
资深作者Takahiro Kodama解释说:“双敲除小鼠显示出一种被称为胆管细胞的细胞类型过度生长，并发展成ICC。”“出乎意料的是，直接在胆管细胞中删除这两个基因不会导致肿瘤的形成，但在另一种肝细胞——肝细胞中删除它们就会导致肿瘤的形成。”
进一步的研究表明，肝癌起源于肝细胞，TRAF3和PTEN的缺失增加了一种名为NF-kB诱导激酶(NIK)的蛋白的表达，使其转分化为胆管细胞。重要的是，通过实验抑制NIK的活性可以减少胆管细胞的过度生长。
使用NIK抑制剂治疗显著降低(A)肝内胆管癌(ICC)细胞株的细胞增殖和(B)肝内胆管癌异种移植瘤的生长。资料来源:Yuto Shiode等。
Shiode描述说:“我们通过几种不同的方法抑制NIK，所有这些方法都抑制了培养的人类ICC细胞和小鼠模型ICC肿瘤的生长。”
这些有趣的发现有助于确定肝细胞中TRAF3的失活导致NIK的上调，导致肝细胞向增殖型胆管细胞的转分化和ICC的发展。这些数据也提供了强有力的证据，表明阻断NIK活性可能具有临床相关性，并成为长期以来ICC患者所需要的治疗干预方法。
