利用一种实验性药物，研究人员已经能够抑制一种突变的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)基因。在小鼠身上的研究表明，这种疗法在治疗由融合在肉瘤(FUS)基因突变引起的罕见、侵袭性ALS方面有希望。这项研究发表在《自然医学》杂志上，由美国国立卫生研究院下属的国家神经疾病和中风研究所(nds)提供部分资金。
NINDS项目主任Amelie Gubitz博士说:“这项研究模拟了基因靶向疗法如何从临床前开发快速进入临床测试的前景。”“我们迫切需要创新的方法来治疗ALS。”
ALS，也被称为葛雷克氏症，是一种致命的神经系统疾病，它会导致大脑和脊髓中的运动神经元退化。ALS患者会迅速失去肌肉力量，最终失去移动、吞咽和呼吸的能力。大多数ALS病例是散发的，但至少10%的病例是家族性的，或由于各种基因的突变。FUS基因的突变会导致严重的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，即FUS-ALS，其中包括一种罕见的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，这种疾病开始于青春期或青年期。
在这项研究中，尼尔·施耐德，医学博士，克莱尔·陶运动神经元紊乱副教授，纽约市哥伦比亚大学埃莉诺和卢·格里克肌萎缩侧索硬化症中心主任，和他的团队使用了一种反义寡核苷酸药物，通过阻止细胞产生特定的蛋白质来抑制FUS，从而延缓了小鼠运动神经元退化的发生。在得到令人鼓舞的结果后，他们给一位肌萎缩侧索硬化症患者服用了这种药物。
与正常小鼠相比，FUS基因突变的小鼠大脑和脊髓中不溶性FUS和其他als相关蛋白的水平更高。运动神经元中有较高剂量的突变FUS的小鼠在生命早期就经历了快速的神经退化，很像FUS- als患者。
“这项研究建立了一个与疾病高度相关的老鼠模型，”施耐德博士说。“在小鼠中，我们发现FUS毒性是由于功能的增加，并且是剂量依赖的，这表明我们可以通过沉默FUS基因来治疗FUS- als。”
2019年，施耐德博士会见了一位ALS患者，寻求可能有助于她的疾病的治疗方法。受她的故事启发，施耐德博士与一家制药公司合作，开发了一种针对FUS突变的个性化疗法。
在老鼠身上，向脑室(大脑周围充满液体的空间)注射单剂量的药物，可以将炎症和运动神经元退化的发生延迟6个月。该药物还能将大脑和脊髓中的FUS水平降低50%到80%。给药后，不溶性的其他als相关蛋白也被清除。
根据美国食品和药物管理局(U.S. Food and Drug Administration，简称fda)审查的一项富有同情心的用药方案，施耐德博士将该药给了原本为其设计的患者。患者接受了10个月的椎管内反复注射药物。治疗期间，患者运动功能恶化速度减慢。患者对治疗的耐受性良好，没有医学上的不良反应。
施耐德博士说:“这项研究是精准医疗的一个例子，从病床到病床的努力。”“我们从小鼠模型开始，建立了药物的基本原理，在小鼠身上进行了药效研究，将药物转移到人体，并收集了宝贵的数据，最终用于支持更大规模的三期临床试验。”
治疗开始于临床发病后6个多月，那时疾病已经明显恶化。作为青少年发病FUS-ALS的典型表现，疾病进展迅速，患者死于疾病并发症。
通过研究患者的大脑和脊髓组织，研究人员发现，该药物使整个神经系统的FUS沉默，并逆转了FUS和其他疾病相关蛋白的毒性。与未接受治疗的FUS- als患者和健康对照组的组织相比，FUS蛋白聚集——这种形式的als的病理标志——稀疏，这表明药物可以清除它们。组织样本由哥伦比亚大学的纽约脑库提供。
FUS基因产生的蛋白质已被证明对各种细胞过程都很重要。先前在小鼠身上的研究表明，FUS突变会导致一种异常蛋白质的产生，这种异常蛋白质会形成团块或聚集，从而导致运动神经元损伤。通过以抑制有毒FUS活性的方式靶向缺陷基因，反义寡核苷酸药物等基因沉默产物可能会降低或防止疾病进展。
该结果被用于支持一项在FUS-ALS患者中测试该药物的临床试验。
