2022-01-27 10:25

研究欧米克隆刺突蛋白的变化细节

Study details changes in omicron's spike protein

一个国际科学家团队已经确定了omicron变种的刺突蛋白的精确结构变化。他们的观察解释了这种病毒如何能够避开对抗先前变种的抗体,并且仍然具有高度传染性。

“这些发现为研究人员设计新的对策提供了蓝图,无论是疫苗还是疗法,都可以用来对抗欧米克隆和其他可能出现的冠状病毒变体。”霍华德·休斯医学研究所研究员、西雅图华盛顿大学医学院生物化学副教授大卫·维斯勒说。他与旧金山Vir生物技术公司的Gyorgy Snell领导了这项研究。

研究人员将他们的发现发表在《科学》杂志上。

韦斯勒实验室的博士后马修·麦卡勒姆(Matthew McCallum)和Vir生物技术公司的科学家纳丁·库德诺乔斯基(Nadine Czudnochowski)是这篇论文的主要作者。

奥米克隆变异病毒于2021年11月在南非首次被发现,目前正在世界各地引发感染激增。除了具有高度传染性外,这种变种还能避开针对早期变种的抗体,导致那些接种过疫苗的人和以前感染过的人出现突破性感染。

这种病毒的传染性被认为至少部分是由于病毒刺突蛋白氨基酸序列的大量突变。这种病毒利用刺突蛋白附着并进入它所感染的细胞。omicron刺突蛋白有37个突变,将其与2020年的第一批SARS-CoV-2分离株区分开来。

Veesler和同事先前的研究表明,六种最常用的疫苗产生的抗体,以及目前用于治疗感染的单克隆抗体中除了一种以外的所有抗体,对omicron的中和能力都有所减弱或消失。

但该变体中的许多突变会影响刺突蛋白区域的结构,刺突蛋白负责连接和进入细胞,这个区域被称为受体结合域,许多人预计,受体结合域结构的变化可能会削弱该变体与细胞上的靶标结合的能力。这个目标是一种叫做血管紧张素转换酶-2的蛋白质。然而,在他们的研究中,Veesler和他的同事发现这些变化实际上增加了受体结合域与ACE2结合的能力2.4倍。

为了了解omicron如何积累如此多的突变,同时保持与宿主受体ACE2的有效相互作用,Veesler和他的同事使用低温电子显微镜和x射线晶体学研究揭示了omicron刺突蛋白的3-D组织。这种方法使他们获得了大约3埃的分辨率。在这个分辨率下,可以辨别组成刺突蛋白的单个氨基酸组成单元的形状。研究人员还确定了刺突蛋白的结构变化如何影响抗体的能力,有效地对抗以前的变种结合到欧米克隆。

利用这些技术,科学家揭示了突变如何改变了蛋白质与抗体相互作用的方式,因此几乎所有的单克隆抗体对抗它的能力都降低了,同时刺突受体结合域结合ACE2的能力增强了。总体效果是使受体结合域能够避开靶向它的抗体,并与ACE2更紧密地结合。

维斯勒说,这些发现表明,SARS-CoV-2是一个多么强大的对手。

“这种病毒具有令人难以置信的可塑性:它可以改变很多,但仍然保持感染和复制所需的所有功能,”他指出。“几乎可以肯定,欧米克隆不会是我们看到的最后一个变种。”

未来的目标应该是关注和确定刺突蛋白上的其他区域,这些区域不能在不导致蛋白质失去功能的情况下改变,Veesler说。由于它们的重要性,即使蛋白质的其他部分发生突变,这些区域也倾向于保持保守。

因此,在任何可能出现的新变种中,这些病毒蛋白的保守区域很可能保持不变。韦斯勒说,这些区域将成为新疫苗和治疗方法的理想靶点,这些新疫苗和治疗方法不仅对新变种病毒有效,而且对新sarbecovirus (SARS-CoV-2和SARS-CoV的一组病毒)也有效。