犹他大学约翰·a·莫兰眼科中心(University of Utah’s John a . Moran Eye Center)的莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心(Sharon Eccles Steele Center for Translational Medicine, SCTM)进行的一项研究解释了为什么携带与老年性黄斑变性(AMD)发展密切相关的基因变异块的人可能会患上该疾病，并确定了一种潜在的治疗方法减缓甚至逆转疾病进展的途径。
AMD是全球不可逆转失明的主要原因，也是55岁及以上美国人失明的主要原因。经过超过15年的研究，科学家们使用了大量的人类眼部组织捐赠库，发现HtrA1蛋白在眼睛视网膜色素上皮(RPE)-Bruch膜界面上通常随年龄增长，有助于维持该区域的正常功能。RPE是一种细胞层，它将营养物质输送到视网膜感光细胞，并将废物从视网膜感光细胞中清除出去。
这些新数据表明，在位于10号染色体的amd相关风险变异个体中，情况并非如此。这些变异被发现削弱了RPE的HTRA1基因的表达，导致在老化过程中RPE- bruch膜界面的HTRA1蛋白水平降低了大约50%。如果不能产生足够水平的HtrA1蛋白，就会破坏眼睛的这一关键区域，并与amd相关的病理有关，包括异常沉积物的沉积和异常血管的发育。
这些发现来自SCTM执行主任Gregory S. Hageman博士的实验室，首次解释了HtrA1在维持眼部健康方面的重要作用，并与之前发表的文献相矛盾。他们预计将为10号染色体定向AMD的新疗法的发展提供信息。
这些研究数据将于2021年7月19日那周发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上:“10q26号染色体导致的年龄相关性黄斑变性与人类视网膜色素上皮中HTRA1水平降低有关。”
该研究的主要作者Brandi L. Williams博士说，她的团队发现RPE中HTRA1信使核糖核酸(mRNA)的水平和RPE- bruch膜界面分泌的HTRA1蛋白水平显著降低。研究发现HTRA1表达减少是危险等位基因特异性的，但仅在RPE中，而不在神经视网膜或脉络膜中。值得注意的是，该团队还将与amd相关的10号染色体的一个大基因区域缩小到一个小得多的因果区域，这可能导致HTRA1表达的减少。
Williams说:“我们的发现意义重大，因为它们表明，在衰老过程中，HtrA1通常通过翻转细胞外物质和防止异常沉积物(包括基底层沉积物)在RPE和Bruch膜之间积累来维持RPE-Bruch膜界面的完整性。”“早期未发表的SCTM研究记录了10号染色体和基底层沉积物的形成之间的重要联系。认为HtrA1具有保护作用的观点与人们的预期相反，因为HtrA1蛋白的升高被认为是导致骨关节炎等疾病的一个因素。”
由于没有动物模型能够准确模拟10号染色体导向AMD的生物学特性，因此获得8000多对捐赠人眼的独特存储库对这项研究至关重要。这一关键资源使SCTM团队能够比较来自捐赠者的眼睛中含有和不含有10号染色体相关风险基因型的HTRA1表达。
哈格曼说:“我们能够得出这些令人兴奋的结果，要感谢我们的眼睛捐赠者和他们的家人。”“我们非常感激他们的珍贵礼物。”
SCTM团队进行了许多困难和耗时的实验，以得出他们开创性的结论，这与之前发表的文献报道的HtrA1在人类眼部组织或血液中没有差异或水平升高相矛盾。Hageman指出，“那些特殊的研究使用了太少的样本，分析使用的是神经视网膜和白细胞，而不是RPE-Bruch膜，而RPE-Bruch膜是AMD发病的主要部位。”
“不幸的是，先前研究产生的数据导致了治疗方法的发展和测试——其中一些目前正在人类临床试验中——旨在降低HtrA1的总体水平，这种方法可能会加剧AMD的进展，”Hageman说。“我们的团队孜孜不倦地追求准确性，进行了许多极其困难的实验来生成这些数据。他们年复一年地坚持着，我对这个天才团队的数据和科学敏锐性感到无比兴奋。”
威廉姆斯说，这项研究将产生广泛的影响。
“这些数据对整个领域和患有这种毁灭性疾病的患者来说应该是重要的，”她说，“特别是考虑到通过切除缺陷区域并修复它来纠正基因的治疗技术的发展。”
SCTM的科学家和临床医生现在专注于开发10染色体导向AMD的治疗方法。他们还开发了一种潜在的治疗方法，用于治疗由于1号染色体上的异常基因而有患AMD风险的个体。1号染色体和10号染色体加在一起，占AMD遗传风险的50%以上。
这是Hageman在美国国家科学院院刊上发表的第二篇与AMD的主要遗传基础有关的文章。2005年，一篇具有里程碑意义的论文揭示了补体因子H和1号染色体上相关基因的遗传变异和单倍型使个体易患AMD。
“大约30年前，当海格曼博士开始他的AMD相关研究时，他还是一名海洋生物学家，决定改变方向，研究AMD，当时这种可怕的致盲疾病只是被认为是没有人能做任何事情的东西，”医学博士兰德尔·J·奥尔森说，莫兰眼科中心首席执行官，眼科学和视觉科学特聘教授。他不接受。我不接受。因此，我们创建了SCTM作为一个独特的学术模型，旨在通过与慈善家、业界以及国家和国际科学合作者的合作，将发现迅速转化为治疗。”
2014年，作为与Allergan研发合作的一部分，一项主要的基因表达研究使用了来自700多名捐赠者和患者的各种眼部组织和血细胞，产生了大约92亿数据点，并揭示了与基因导向AMD生物学相关的新见解。
“很明显，我们的方法是有效的，”奥尔森说，“黑格曼博士和他的团队已经取得了很大进展，并将继续推进我们对AMD的了解，并开发治疗方法。”
