研究人员发现，在遗传了SAMD9和SAMD9L基因突变的儿童的血液系统中，有一场斗争正在进行。这些结果对病人来说是生死攸关的。调查人员正在努力学习如何影响结果。
圣犹大儿童研究医院的科学家与欧洲儿童MDS工作组合作领导了这项研究。研究结果发表在今天的《自然医学》杂志上。
目的是更好地了解SAMD9和SAMD9L种系(遗传)突变在儿童骨髓增生异常综合征或MDS中的作用。儿科MDS是一种罕见的疾病，骨髓无法产生足够的健康血细胞。它还与白血病风险增加有关。
科学家们在SAMD9和SAMD9L突变患者中发现了近三分之二的证据，表明他们的血液系统抑制了突变基因的表达。总的来说，在8%的儿童MDS患者中发现SAMD9和SAMD9L突变。这使得这种突变以及GATA2基因的其他突变成为儿童MDS最常见的病因。
圣犹大血液科的通讯作者Marcin Wlodarski博士说:“基因拯救作为一种自然基因疗法，有可能治愈SAMD9或SAMD9L突变的患者，并降低他们患白血病的风险。”“我们的梦想是理解并在患者细胞中复制这一过程。”
跟踪SAMD9和SAMD9L风险
突变体SAMD9和SAMD9L蛋白抑制细胞生长，引起骨髓改变。但直到现在，关于它们在MDS中的作用和功能，包括治疗结果，仍然存在疑问。
“与一大批特征明确的国际患者合作，为我们提供了一个很好的机会，来了解治疗结果，并在这些患者中识别新的临床表型和遗传关联。对于罕见疾病，如SAMD9和SAMD9L，这在单中心队列中是不可能的，”第一作者Sushree Sahoo博士说，他是Wlodarski实验室的圣裘德博士后研究员。
在这项研究中，研究人员分析了世界上最大的儿童MDS注册中心的669名儿童和青少年，确定了67名具有生殖系SAMD9和SAMD9L突变。合著者、德国弗莱堡大学医学博士夏洛特·尼迈耶和儿童MDS欧洲工作组在20多年前建立了这个登记处。
进一步观察发现，61%的患者有基因拯救的证据，即沃达斯基所说的自然基因治疗。这是据报道的人类疾病中造血系统遗传挽救率最高的一次。在某些情况下，这一过程导致SAMD9和SAMD9L的良性改变，与白血病和MDS的风险降低相关，并有治愈血液异常的潜力。其他基因，尤其是7号染色体的缺失，与白血病风险的增加有关。
克劳之战nes透露
为这项研究开发的单细胞DNA测序方法显示，基因拯救导致多个血液克隆之间的竞争。
沃达斯基说:“这种方法揭示了不同来源的克隆细胞为了争夺血液系统中的支配地位而在病人身上展开的一场克隆细胞之战。”例如，一名患者的血细胞来自四个不同的基因克隆，包括一个高风险克隆和两个良性克隆，作者称之为“适应性克隆”。
研究人员还使用这种方法，根据不同的骨髓克隆在血液系统中所占的比例，追踪它们随时间的变化情况。这种方法可以观察单个细胞中的数百种突变，并可能帮助确定哪些患者在没有骨髓移植风险和费用的情况下能活得很好。
下一个步骤
沃达斯基说:“我们的研究为详细探索基因拯救是如何发生的，以及我们如何能够操纵SAMD9和SAMD9L基因，并利用这一知识促进基因治疗，拯救患者奠定了基础。”
但一个重要的问题仍然悬而未决:研究人员发现的突变对细胞的确切后果是什么?Wlodarski指出，圣犹大病理学系的医学博士Jeffery Klco最近发表的研究表明，这些基因的突变可以影响蛋白质的合成。
沃达斯基说:“这可能有助于我们更好地了解患者细胞中哪些通路受到了影响。”
2019年，圣犹大举办了SAMD9和SAMD9L研究人员的国际会议。该机构还创建了SAMD9和SAMD9L患者登记处，以更好地了解突变和基因救援事件如何影响患者的结果。
