2021-10-26 11:28

传染性朊病毒的原子水平成像揭示了不可治疗疾病的新治疗靶点

有史以来最高分辨率的感染性朊病毒成像提供了第一个原子水平的数据,这些异常蛋白是如何组装的,从而导致人类和动物致命的神经退行性疾病;以及新疗法如何将它们作为潜在目标。

由凯斯西储大学和美国国立卫生研究院(NIH)进行的这项研究可在以下网站获得

“这些详细的朊病毒结构为理解和靶向这些目前无法治疗的疾病提供了一个新的前提,”该研究的首席和共同通讯作者、凯斯西储医学院病学系助理教授艾莉森·克劳斯(Allison Kraus)说。

她说,看到这些致命蛋白质的基本组成部分,为阻止朊病毒的传播、积聚和毒性的治疗策略提供了基础。

朊病毒是大脑组织中的一种蛋白质,它将其不规则的“错误折叠”的形状传递到相同蛋白质的正常版本上。也是哺乳动物疾病的来源,包括人类疾病,如克雅氏病(CJD)及其变体,称为vCJD,以及Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征等。

类似的朊病毒样机制出现在其他神经退行性疾病的发展中,包括帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS,或肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、慢性创伤性脑病(CTE)和阿尔茨海默病。

虽然这种情况很少见,但朊病毒疾病可以在人与人之间传播;其他疾病很容易在动物之间传播,如慢性消瘦病。

在这项研究中,研究人员从临床患病仓鼠的大脑中提取了适应啮齿动物的痒病朊病毒。

新分辨率

使用低温电子显微镜(cryo-EM);美国国家卫生研究院和克利夫兰结构和膜生物学中心的低温电子显微镜核心设施,在Case Western Reserve;通过Kraus (CWRU)、Byron Caughey (NIH)和研究技术分支(NIH)小组之间的合作管道,研究人员能够确定这些蛋白质基本构建块的各个方面,包括它们的氨基酸的位置。

通过将朊病毒悬浮在冰中,低温电子技术使研究人员能够拍摄数千张蛋白质组装的图像,并使用专有软件建立三维原子分辨率模型。

Kraus说,这是首次成功的成像,达到了脑源性朊病毒的原子级细节,为类似的“解决其他朊病毒结构”打开了大门。该研究还获得了另一种不同朊病毒株的低分辨率图像,揭示了两种菌株之间的结构差异。

克劳斯说:“人们认为朊病毒的结构有很多不同,因为它们与不同的疾病有关。”“更高分辨率的图像提供了这些传染性疾病的病因和进展的许多方面的清晰度,这些疾病在本质上是由蛋白质引起的,而不是病毒或细菌。”