发表在《分子神经科学前沿》杂志上的一项新研究揭示了一种罕见的基因突变是如何导致智力残疾的。一种名为CaMKIIalpha的酶的P212L突变对学习和记忆很重要，已知与智力残疾有关。然而，直到现在，这种突变影响酶活性的确切过程还不清楚。一种新开发的蛋白质分析方法表明，P212L突变可显著增加CaMKIIalpha的激活。这使得研究人员能够利用现有的药物确定一种潜在的治疗方法，而且这种新方法在未来可以用于分析导致残疾和疾病的其他遗传原因。
全球约有1%的人口患有智力残疾。有几种常见的原因，包括感染、损伤或遗传条件。CaMKIIalpha是一种调节大脑生化反应的酶，对我们的学习能力很重要。典型的学习要求CaMKIIalpha活动在适当的水平和适当的时间进行调节，而此前的研究表明，CaMKIIalpha活动不规律与多种神经系统疾病有关。CaMKIIalpha的P212L突变是智力障碍的一个已知原因。虽然智力障碍和突变之间的联系是已知的，但这种酶的突变是如何改变它的功能的，这一点以前并不清楚。
P212L突变非常罕见，但在日本发现了一名患者，他随后与东京大学和名古屋大学的研究人员一起参加了一项研究。“这是世界上已知的第四个P212L突变病例。然而，这种单一基因突变与症状之间的关系相对明确，这使得它在智力残疾研究中很重要，”东京大学医学院讲师藤井Hajime Fujii说。
由于我们的眼睛不能直接看到这种程度的反应，所以必须通过其他技术来监测。然而，这些实验通常是费时费力的。“很难并行处理许多样本，也不可能在生理条件下测量酶的活性，比如活细胞或突触。我们想要更简单、可扩展、敏感和量化的东西。因此，我们开发了一种用荧光探针测量酶活性的方法。”藤井解释道。
“这可以通过生物化学反应的亮度或颜色告诉我们反应的进展。为了制造荧光探针，我们必须将生化反应，如分子结合或蛋白质形状的变化(发生在纳米尺度上)，与荧光亮度或颜色结合在一起。因此，我们使用了一种名为FRET (Förster共振能量转移)的物理现象，通过这种现象，探针可以根据CaMKIIalpha被激活时发生的变化，改变两种颜色之间的相对亮度。我们称我们的方法为基于fret的激酶表型策略。”
在图像中，神经元中CaMKIIalpha激活水平的上升和下降由伪颜色表示。刺激后经过的时间以秒表示
白色号码的NDS。图源:2022年
这种新方法使研究小组能够快速准确地分析近百种细胞提取物，并研究它们的生物活性。研究发现，与通常相比，带有P212L突变的CaMKIIalpha表现出了增强的激活。这意味着，与没有这种基因突变的人相比，在学习过程中通常发生的大脑重组或改变可能是不规则的。
研究人员还发现，在这项研究中取自大鼠的神经元中，CaMKIIalpha对刺激的反应增加了。酶的激活反应上升更快，下降更慢，再次显示出异常增强的反应。
该团队希望其研究将有助于确定基于基因的智力残疾的治疗方案。在这个案例中，研究人员发现，目前用于治疗阿尔茨海默病症状的药物美金刚胺(memantine)抑制了神经元中P212L突变的作用。Fujii说:“下一步将更详细地确定不规则CaMKIIalpha激活如何导致智力残疾，并检查用美金胺抑制不规则激活是否可以治疗智力残疾。”
“到目前为止，还没有有效的药物治疗遗传性智力残疾儿童。名古屋大学的助理教授Hiroyuki Kidokoro说:“这项研究可以为患有这种罕见CaMKII变体的智力残疾患者提供治疗的可能性。”他是该论文的合著者，也是与该患者合作的儿科医生。
展望未来，Fujii说:“CaMKIIalpha的突变与其他神经发育障碍有关，因此，通过应用这种基于fret的激酶表型平台，我们可能能够以同样的方式阐明这些突变的发展和治疗策略。为了将我们的策略应用于导致各种疾病的其他基因突变，我们将需要荧光探针来测量基因的功能。目前，荧光探针可以用于一些基因，但不能用于其他基因，因此有必要开发新的荧光探针，这可能需要一些时间。”
