今年是胰岛素被发现100周年，这是一项科学突破，将1型糖尿病(曾经被称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病)从一种绝症转变为可控制的状态。
如今，2型糖尿病的发病率是1型糖尿病的24倍。美国亚利桑那大学(University of Arizona)的研究人员表示，肥胖率和2型糖尿病发病率的上升是相关的，需要新的治疗方法。他们认为，肝脏可能是创新治疗方法的关键。
“目前所有治疗2型糖尿病的药物都以降低血糖为主要目标。因此，他们只是在治疗症状，就像通过退烧来治疗流感一样。”亚利桑那大学农业和生命科学学院副教授、BIO5研究所成员Benjamin Renquist说。“我们需要另一个突破。”
在《细胞报告》最新发表的两篇论文中，Renquist和来自圣路易斯华盛顿大学、宾夕法尼亚大学和西北大学的研究人员概述了2型糖尿病治疗的新目标。
Renquist的研究实验室致力于解决与肥胖相关的疾病，在过去的九年里，他一直致力于更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的关系，特别是肝脏如何影响胰岛素敏感性。
Renquist说:“众所周知，肥胖是2型糖尿病的一个原因，长期以来，我们已经知道，肝脏中的脂肪含量会随着肥胖而增加。”“随着肝脏脂肪的增加，糖尿病的发病率也会增加。”
Renquist说，这表明肝脏中的脂肪可能导致2型糖尿病，但肝脏中的脂肪如何导致身体对胰岛素产生抵抗或导致胰腺过度分泌胰岛素仍是一个谜。
Renquist和他的合作者专注于脂肪肝，测量肥胖动物模型中肝脏释放的神经递质，以便更好地理解肝脏如何与大脑沟通，从而影响肥胖和糖尿病中出现的代谢变化。
Renquist说:“我们发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质伽马氨基丁酸(GABA)的释放。”“然后我们确定了GABA合成发生的途径和负责肝脏GABA生产的关键酶- GABA转氨酶。”
GABA是一种天然存在的氨基酸，是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，这意味着它会降低神经活动。
神经提供了大脑和身体其他部位交流的管道。Renquist解释说，这种交流不仅是大脑与其他组织之间的交流，也是组织与大脑之间的交流。
“当肝脏产生GABA时，它会减少那些从肝脏到大脑的神经的活动。因此，脂肪肝通过产生GABA，减少了对大脑的放电活动，”Renquist说。“中枢神经系统会感觉到这种放电减少，从而改变影响葡萄糖稳态的外向信号。”
为了确定肝脏GABA合成增加是否导致胰岛素抵抗，Renquist实验室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病动物模型中对肝脏GABA转氨酶进行了药物抑制。
“抑制肝脏过量的伽马氨基丁酸生产在几天内恢复了胰岛素敏感性，”Geisler说，他现在是宾夕法尼亚大学的博士后研究员，也是论文的第一作者。“gaba转氨酶的长期抑制导致了食物摄入量的减少和体重的减轻。”
研究人员希望确保这些发现也适用于人类。伦奎斯特实验室的研究技术人员肯德拉·米勒(Kendra Miller)确定了与2型糖尿病相关的伽马氨基丁酸转氨酶附近的基因组变异。与华盛顿大学(Washington University)的研究人员合作，研究人员发现，在胰岛素抵抗患者的肝脏中，参与GABA产生和释放的基因表达水平更高。
这些发现是亚利桑那生物医学研究委员会资助的一项临床试验的基础，该试验目前正在圣路易斯的华盛顿大学医学院进行，其合作者塞缪尔·克莱因是这项研究的合著者，也是华盛顿大学医学和营养科学教授。该试验将研究一种经美国食品和药物管理局批准的GABA转氨酶抑制剂的使用，以改善肥胖人群的胰岛素敏感性。
“一个新的药理靶点仅仅是应用的第一步;我们还需要数年时间才能把任何东西送到社区药房。”Renquist说。“肥胖危机的严重性使这些有希望的发现迈出了重要的第一步，我们希望最终能影响我们的家庭、朋友和社区的健康。”
