肠道微生物生态系统包括多种细菌。这些细菌可以产生直接影响宿主免疫系统的生物活性代谢物。微生物代谢物的不平衡涉及慢性疾病的发病机制，包括溃疡性结肠炎。在最近发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上的一篇文章中，由大阪大学(Osaka University)的研究人员领导的一个团队发现了一种分子机制，通过调节肠道微生物代谢物三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的水平，可以抑制结肠炎的恶化，这种代谢物会影响某些免疫细胞，促进炎症反应。
由于肠道内细菌分泌的ATP(管腔ATP)影响宿主免疫系统，因此严格控制管腔ATP的数量，以防止肠道炎症。然而，调节结肠内管腔ATP水平的具体机制尚不完全清楚。在这项研究中，研究小组调查了atp水解酶的作用，称为外核苷三磷酸二磷酸水解酶8 (E-NTPD8)，在结肠中。
属于E-NTPD家族的酶可以将ATP分子分解为二磷酸腺苷或一磷酸腺苷，这被称为ATP水解，以阻止不适当的免疫反应。研究人员进行了细胞培养实验，发现E-NTPD8能水解加入细胞培养基中的ATP。为了研究这种活性在体内的具体影响，他们用缺乏编码E-NTPD8蛋白基因的小鼠建立了一个模型系统。
资深作者Kiyoshi Takeda说:“在敲除小鼠中，E-NTPD8在结肠上皮细胞中的表达完全被消除，而野生型小鼠在这些细胞中这种蛋白的高表达。”“在敲除小鼠的结肠中也有更高水平的管腔ATP。”
此外，化学诱导结肠炎后，研究小组在E-NTPD8敲除小鼠中观察到更严重的症状。这些动物的结肠中也有更多的Th17细胞和中性粒细胞，这是一种免疫细胞。用一种特殊的抗体耗尽这些小鼠的中性粒细胞，可以显著改善严重的结肠炎症状，而耗尽其他各种免疫细胞类型则没有效果。
资深作者Hisako Kayama解释说:“额外的机械实验向我们展示了ATP和一种叫做P2X4R的受体之间的分子相互作用是关键。”“与正常小鼠相比，同时缺乏E-NTPD8和P2X4R的小鼠疾病改善显著，中性粒细胞数量也减少。”
该团队确定，管腔ATP可以通过中性粒细胞中的P2X4R促进糖酵解过程，从而延长它们的生存时间。这最终会导致炎症的增加，这是由结肠内中性粒细胞的积累引起的。
Kayama解释说:“我们的数据表明，控制管腔ATP-P2X4R信号和E-NTPD8表达水平可以用于人类溃疡性结肠炎的治疗干预。”
溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病给全世界数百万人的生活带来了负面影响。这个小组提出的有影响力的数据为这些疾病的新治疗方法的发展提供了一个有前景的方向。
“这项研究确定了一种减少结肠中性粒细胞数量和预防严重结肠炎的机制。我们希望我们的研究成果将有助于阐明溃疡性结肠炎的病因和开发新的治疗方法。我们要向所有提供标本的同事和患者表示最深切的感谢，”Kayama说。
