来自美国国立卫生研究院(NIH)和康奈尔大学的研究人员刚刚描述了几种新的人类冠状病毒刺突蛋白抑制剂，他们用SARS-S和mers假类型颗粒进入分析筛选了一个已批准的药物库。他们令人兴奋的发现目前可以在预印本服务器上找到。
自严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)从区域暴发升级为冠状病毒疾病(COVID-19)大流行以来的几个月里，大小制药商都在争相寻找解决方案，以阻止这一全球卫生紧急情况。
众所周知，所有的病毒都依赖宿主细胞进行复制和繁殖;因此，细胞进入代表了任何病毒生命周期的初始步骤。然而，这也使得它成为药物干预的主要靶点，并且对于新出现的病毒，病原体特异性和广谱病毒进入抑制剂都已被确定。
因此，对SARS-CoV-2进行了广泛的药物再利用和虚拟筛选。尽管如此，人们普遍观察到，与经批准和接受的给药方案下的人血浆浓度相比，药物再利用研究中确定的药效还不够高，无法达到临床相关性。
这一切都意味着我们需要加大赌注。开发BSL-2兼容的SARS-CoV-2化合物筛选方法可被视为高通量筛选和后续药物开发的一种替代和更简单的方法。利用伪型颗粒(P.P.)的病毒进入试验是基于细胞的BSL-2病毒试验，是实现这一目的的理想方法。
美国国立卫生研究院和康奈尔大学的研究人员最近尝试了这种方法，他们决定将表型SARS-S和MERS-S PP进入试验应用于药物再用途筛选，以识别具有不同作用机制的病毒进入抑制剂。
一项全面的药物再利用筛选工作
他们的研究报告了平行的药物重新用途筛选，以确定一组广谱冠状病毒进入抑制剂。采用SARS-CoV-2活病毒细胞病理效应试验，证实了对SARS-CoV-2进入的抑制作用。
为了达到适当的优化和小型化，我们用三个质粒共转染SARS-S和MERS-S PP，得到含有刺突蛋白(SARS-S或MERS-S)、鼠白血病病毒衣壳蛋白和荧光素酶核糖核酸(RNA)的颗粒。
NCATS药物收集(NPC)的2,678种化合物，本质上是一个批准或调查药物的仓库，用于SARS-S和MERS-S PP进入检测的药物再用途筛选。那些被认为是“热门”的内容被纳入进一步的分析。
“在我们的二次检测中，我们重新测试了106个精选的样本，在相同的SARS-S和MERS-S PP入口检测中，以及11个浓度的ATP含量细胞毒性检测，采用1:3滴定法”，研究作者进一步解释了他们严格的方法方法。
几种细胞培养物被用来评估细胞病变效应——Vero E6(来自非洲绿猴的肾脏细胞)，Huh7(特定类型的人类肝细胞)和Calu-3(人类肺癌细胞系)。
三个“火枪手抑制SARS-CoV-2细胞进入
研究作者说:“在这项研究中，我们从2678种批准的药物库中确定了7种冠状病毒尖刺驱动的进入抑制剂。”他们补充说:“我们确定了三种化合物(头孢anthine、abemaciclib和三甲帕明)，它们挽救了SARS-CoV-2感染的细胞病变效应。”
尽管这种进入抑制的确切机制尚不清楚，但与水疱性口炎病毒G糖蛋白的对照细胞进入相比，这三种化合物对冠状病毒细胞进入的抑制作用更强，进而突出了冠状病毒特异性的抑制作用。
在这三种药物中，头孢anthine(已因其广泛的抗病毒活性而闻名)和abemaciclib(以前曾用于治疗乳腺癌)已被报道可以挽救SARS-CoV-2在Vero E6细胞中的细胞病变效应，因此被认为比没有显示出这种效果的三甲帕明(另一种口服抗抑郁药)更有前途。
联合治疗是一种最佳方法
简而言之，通过采用一种非常具体的高通量筛选方法，该研究小组确定了三种化合物，它们作为spike介导的病毒进入的广谱抑制剂。一项研究揭示了不止一种有前途的候选药物，这种情况并不常见。
“这项工作应有助于开发针对病毒感染初期的有效治疗方法，从而减少COVID-19患者的病毒负担”，研究作者强调了他们的发现对当前大流行的重要性。
然而，问题仍然存在，从长远来看，什么才是最佳的方法。目前的经验表明，这些冠状病毒特异性病毒进入抑制剂可能与其他表现出不同作用模式的抗sars - cov -2药物联合使用，如已经批准的瑞德西韦或各种有前途的自噬抑制剂。
因此，两种或三种不同药物联合治疗的协同效应，确实可以通过较低剂量的个别药物来增强治疗效果，进而减少潜在的不良反应。与许多其他病毒一样，这可能是应对SARS-CoV-2的一种方法;因此，令人兴奋地期待着新的研究。
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