阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物，通过抑制分解复杂碳水化合物的人体酶来帮助控制血糖水平。现在，普林斯顿大学研究人员Mohamed Donia的实验室的新研究表明，口腔和肠道中的一些细菌可以使阿卡波糖失活，并可能影响药物的临床性能及其对人体微生物群中的细菌成员的影响。这篇论文发表在网上和2021年12月2日的《自然》杂志上。
“许多研究清楚地表明，人类微生物群，即生活在人体和人体上的微生物的集合，可以影响我们的健康、疾病以及对各种治疗干预措施的反应能力。然而，相对罕见的是，在分子和机械水平上定义这种效应的案例——这正是我们在这项研究中开始做的，”普林斯顿分子生物学系副教授Mohamed Donia说。
阿卡波糖最初是从土壤中的细菌中分离出来的。这些细菌分泌阿卡波糖来阻碍环境中其他类型细菌的生长，从而使自己具有竞争优势。天然的细菌版本和药物阿卡波糖都能抑制a-葡萄糖苷酶，这种酶由人类和细菌表达，可以将复杂的糖分解成可代谢为能量的形式。
但是，产生阿卡波糖的细菌也表达一种解毒剂——一种叫做阿卡波糖激酶的酶，它能修饰阿卡波糖，使其失去活性。Donia和他的同事，由研究生Jared Balaich(2021年博士)领导，假设阿卡波糖失活的能力可能不仅仅是土壤细菌，也可能被人类微生物群的细菌所利用。
在与Donia合作的软件工程师Abhishek Biswas的帮助下，研究小组从人类微生物组中寻找DNA序列，以识别他们预测会使阿卡波糖失活的酶。“我们的研究发现了70个潜在的相关基因，”Balaich说。
为了探究这些新发现的基因的作用，研究人员合成了一个选定的基因子集的DNA序列，并纯化了9种产生的酶。进一步的研究表明，在试管中，除一种酶外，所有酶的功能与阿卡波糖激酶相似，并阻断了阿卡波糖的活性。
当这些新发现的酶中最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖灭活酶的口腔细菌中，这种细菌对阿卡波糖的作用产生了抗药性。
最后,在与普林斯顿大学的合作结晶学设施经理菲利普•杰弗里和研究人员在实验室副教授阿列克谢•Korennykh团队使用x射线晶体学探索这个新发现的酶与阿卡波糖和显示,它在结构上类似于土壤细菌的阿卡波糖激酶。
研究人员将新发现和特征化的人类微生物组蛋白家族称为“微生物组衍生的阿卡波糖激酶”，简称Maks。
表达马克的细菌很可能对阿卡波糖有抗药性。研究人员发现，人类消化道细菌中含有大量的马克酸:它们主要存在于口腔和肠道细菌的三大类或门中，这三大类细菌在世界各地的人类中都很普遍。这表明，许多人体内可能存在能够中和一种重要的抗糖尿病药物的细菌。
“这对我们来说是没有意义的:为什么生活在健康人体内的细菌会对阿卡波糖产生一种非常特殊的耐药性机制，因为这些人中绝大多数从未接触过这种药物?”Donia说。
在调查这个问题的过程中，Donia和他的同事们在人类微生物群中发现了至少一种细菌，它们可能能够制造一种类似阿卡波糖的化合物。这一发现表明，灭活阿卡波糖的能力可能是由于微生物群中细菌之间的竞争而产生的。
为了探索马克是否会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的有效性，Donia得到了罗格斯大学应用微生物学教授赵丽萍的帮助。赵丽萍最近完成了一项人体临床试验，探索饮食、肠道微生物群和II型糖尿病之间的相互作用。幸运的是，在这项试验中，一小部分患者在没有任何额外干预的情况下接受了阿卡波糖治疗——这是一个理想的数据集，可以探索马克对阿卡波糖治疗的潜在影响。
”有关数据的研究表明,病人组的肠道微生物灭活能力通过激酶Donia博士的实验室发现的阿卡波糖少受益于药物组患者的肠道微生物组相比没有这种能力,”赵说。
尽管这一发现应谨慎解释，因为患者人数少，但它可能指出了人类微生物组和临床重要药物之间的未曾预料的相互作用。未来，还需要进行更大规模的临床试验，以确定微生物组中Maks的存在如何影响阿卡波糖对抗糖尿病的性能。
“我们很早就知道细菌利用阿卡波糖来争夺土壤中的碳水化合物，而我们人类借用了这种分子来治疗糖尿病，”Donia说。“在我们的研究中，我们发现细菌似乎也利用类似碳水化合物的分子在人体中竞争，导致一种对这种药物非常特定的耐药机制在人体微生物群成员中广泛传播。这一机制可能会意外地影响糖尿病患者对该药物的反应，并形成其对微生物组的影响。这个复杂故事的揭示引出了更多的问题，而不是答案，我们很高兴能继续研究它的分子细节。”
Balaich说:“我认为这项研究只是表明，人类微生物群是一个非常有趣的研究领域，关于这些细菌如何相互作用，以及如何与我们相互作用，我们还有很多要了解的。”
