EZH2蛋白的抑制剂对具有SMARCB1突变的癌症有效，如儿童的横纹肌肿瘤。然而，这些药物易产生治疗耐药性。圣犹大儿童研究医院的科学家已经确定了一种新的药物靶点，可能有助于克服对EZH2抑制剂的耐药性。关于这项工作的一篇论文发表在今天的《分子细胞》杂志上。
横纹肌瘤是一种罕见的癌症，发生在儿童。它可以生长在肾脏和软组织(恶性横纹肌瘤)或大脑(非典型畸胎瘤样横纹肌瘤)。这些癌症具有典型的SMARCB1缺失，即SMARCB1产生的基因和蛋白质缺失的突变。
该研究的通讯作者Charles W.M. Roberts, m.d.， Ph.D.， St. Jude综合癌症中心主任，之前的工作表明EZH2抑制剂对SMARCB1突变的癌症有效。EZH2是Polycomb抑制复合体的一个组成部分，Polycomb抑制复合体是一种多蛋白机器，可以沉默特定基因的基因表达。
EZH2抑制剂Tazemetostat已获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于SMARCB1突变的癌症。Roberts的工作激发了对EZH2抑制剂Tazemetostat的进一步研究和临床试验，最终导致FDA批准其用于携带SMARCB1突变的癌症。
耐药性是指癌细胞找到一种方法来规避药物的作用，这是一个常见的问题，可以使治疗无效。在目前的研究中，Roberts的团队研究了癌症抵抗EZH2抑制剂治疗的机制。科学家们在smarcb1突变的横纹肌肿瘤细胞中使用CRISPR筛选来识别潜在的耐药性机制。
罗伯茨说:“这项研究阐明了染色质调控因子如何相互作用来控制转录。”“这不仅帮助我们了解这种恶性儿童癌症，而且还为治疗携带EZH2激活突变的癌症提供了见解。”
染色质调控是关键
染色质是细胞内紧密结合的DNA和蛋白质的复合体。染色质必须解开，才能在严密调控的过程中开启和关闭基因。癌症通常携带影响SWI/SNF染色质重塑复合体的突变，其中SMARCB1的丢失就是一个例子。
研究表明，染色质调节因子NSD1的缺失导致EZH2抑制剂耐药性。研究人员展示了NSD1如何协调转录控制，并扩展了他们对SWI/SNF和Polycomb之间关系的理解。当癌症失去SMARCB1并使用EZH2抑制剂治疗时，导致细胞分化的基因被重新激活。
第一作者Yiannis Drosos博士说:“我们发现NSD1是EZH2抑制后的关键下一步，我们要关注的是使这种药物有效并了解转录网络是如何被激活的。”“我们知道NSD1是通过在染色质上放置一个非常具体的标记来做到这一点的，所以我们开始思考，我们如何绕过它?”
研究人员发现，这些细胞需要NSD1来启动被EZH2抑制激活的基因，这样，NSD1的缺失导致了对EZH2抑制的抵抗。为了克服这种阻力，科学家们寻找了一种能抵抗NSD1功能的基因。研究人员表明，抑制这种名为KDM2A的基因，可以恢复癌细胞对EZH2抑制的敏感性。
这一发现不仅适用于横纹肌瘤，也适用于任何SMARCB1缺失的癌症，如某些淋巴瘤。目前还没有一种可用于临床的KDM2A抑制剂，但这些发现可能会支持制药公司在未来进行开发。
这项工作是儿童癌症中染色质调控的圣犹大合作研究联盟的一部分。通过合作，不同机构的研究人员进行需要不同专业科学家的专业知识的研究，简化和加快进展。
