研究人员Pilar Baldominos目前正在哈佛大学达纳-法伯癌症研究所攻读她的大学Politècnica de València博士学位，她已经完成了一项关于一些肿瘤细胞用来击败免疫系统和免疫疗法的防御机制的研究。她的研究成果发表在《细胞》杂志上，报告了她获得的PADMEseq开创性技术，该技术由Baldominos在她攻读博士学位期间开发，并得到了la Caixa基金会的资助。
PADMEseq(区域光转换以确定微环境)是一种与JEDI (Just eGFP死亡诱导剂)小鼠结合使用的技术，后者是在丹娜-法伯癌症研究所同一实验室开发的，由同样来自西班牙的朱迪思·阿古多·坎特罗指导。PADME和JEDI的名字都是受到了《星球大战》的启发。
“在我们的实验室里，癌症是黑暗的一面，科学是力量，”巴尔多米诺斯说，他指的是由电影制作人乔治·卢卡斯构思的流行传奇。通过结合PADME和JEDI，免疫系统无法杀死的细胞区域可以在显微镜下被标记出来，以便与其他肿瘤区域进行比较。
“我们已经在肿瘤中发现了一种细胞群，它们能够承受免疫治疗，尽管最初看起来‘休眠’，但它们能够产生新的肿瘤。多亏了我们的技术，我们现在知道这些耐药细胞聚集在一起，形成了一种敌对的邻居，实际上免疫系统的细胞是无法穿透的，免疫系统本应该杀死它们。事实上，少数设法进入的免疫系统细胞是高度失调的，甚至有利于肿瘤而不是对抗它，”巴尔多米诺斯解释说。
达纳法伯癌症研究所的研究小组的工作表明，肿瘤内有一些小区域，这些区域的肿瘤细胞具有非常特殊的特征。这些细胞的特点是几乎不分裂，并在周围为免疫系统制造一个敌对的环境，使它们得以生存，并确保治疗继续失败，尽管努力恢复免疫。
关键:绝地老鼠
“研究那些免疫系统试图杀死但无法杀死的细胞是非常复杂的，因为我们需要知道我们的淋巴细胞在寻找哪个目标，并检查幸存的肿瘤细胞是否仍然有它(这被称为免疫编辑)。多亏了JEDI小鼠(Just eGFP Death Inducer)，我们现在已经能够第一次观察到这种现象，因为它的淋巴细胞已经经过修饰，能够识别一种可以引入肿瘤细胞的绿色荧光蛋白。这个模型不仅可以让我们完全控制淋巴细胞和肿瘤细胞之间的相互作用，而且还可以明确地分离那些仍然含有这种蛋白质但尚未被免疫系统清除的细胞，”Baldominos解释道。
一旦这些抗治疗肿瘤微区被确定，研究小组的下一步就是研究它们包含哪些细胞以及它们的状况(免疫系统细胞可以对肿瘤起作用或对抗作用)。PADMEseq技术就是为此而开发的。
“老鼠的细胞可以从荧光绿色变成红色，我们可以使用显微镜来标记那些免疫系统无法杀死的细胞的区域，并将它们与其他肿瘤区域进行比较。这使得我们能够获得极其精确的分辨率。通过这种方式，我们发现耐药微区的特征是免疫系统细胞密度较低，而进入这些微区的细胞具有促肿瘤的特性，从而阻止免疫系统正常工作，这解释了治疗的耐药性，”Baldominos补充说。
这些发现可以帮助医生更好地选择对免疫治疗反应最好的患者，并促进改善目前的治疗。“了解这些细胞的邻居是谁，有助于我们理解为什么治疗失败，并为研究如何扭转这种情况开辟了新的途径，”巴尔多米诺斯总结道。
一个布特免疫疗法
免疫疗法包括恢复免疫系统，使其攻击并消灭肿瘤。这种治疗方法标志着某些肿瘤的革命。它在2013年被《科学》杂志评为“年度发现”，并在2018年获得了诺贝尔医学奖。最近，它已被批准作为治疗三阴性乳腺肿瘤的一线药物，可延长预期寿命。然而，只有20%的患者对永久性治疗有反应。
“我们的论文研究的是那些能够抵抗免疫系统攻击的癌细胞，以便了解它们的样子和行为。这将是理解为什么免疫疗法可能在一些患者身上失败的第一步，这将允许我们考虑未来可能改善它的替代方案，”Pilar Baldominos说。
