在一项首次人体内I期试验中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，ATR抑制剂RP-3500是安全的，耐受性良好，具有良好的临床效益。首席研究员Timothy A. Yap博士，研究癌症治疗学副教授，今天在AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上介绍了该试验的初步数据。
该试验是最大的生物标志物选择研究，以检测ATR抑制剂作为一种单一药物，用于含有DNA损伤修复(DDR)途径合成致死基因组改变的癌症。Yap和他的团队观察了晚期实体肿瘤患者(包括卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)的初步抗肿瘤疗效，这些患者对标准治疗有耐药性、难治性或不耐受，包括BRCA1和BRCA2突变的癌症患者，这些患者之前接受过PARP抑制剂治疗。在69例可评估患者中的34例(49%)中，强效和高选择性RP-3500通过各种基因改变实现了有意义的临床获益，其中包括12例有客观肿瘤反应的患者，14例有recist定义的稳定疾病至少16周的患者，还有8名患者肿瘤标志物和肿瘤缩小的早期显著下降。
Yap说:“RP-3500不仅显示了良好和差异化的安全性，而且我们的初步数据也显示了有希望和独特的早期疗效。”“尽管这项I期研究只使用了大约9个月的RP-3500有效剂量(100mg或更多)，但到目前为止，我们在这一难以治疗的晚期癌症患者群体中所观察到的情况令我们感到鼓舞。”
各种DNA损伤条件，特别是DNA双链断裂和复制应激，激活了复杂的DDR机制网络。DDR信号通路的关键介质之一是蛋白激酶ATR，它在应对DNA复制应激时被激活，这使得它成为具有一系列DDR缺陷的癌症的一个有前途的治疗靶点。
基于全基因组crispr筛选平台，确定了17个对rp -3500敏感性的生物标志物，包括ATM、BRCA1/2和其他变化，用于本次试验的前瞻性患者选择。
雅普说:“我们希望通过只招募至少有一种预先确定的可行动的可预测的RP-3500反应生物标志物的患者，让每个患者都有最好的反应机会。”
该研究共纳入了101名经过大量预处理的晚期实体肿瘤患者，这些患者携带合成致命基因组改变，研究人员预测ATR抑制剂敏感性。该研究的主要终点是安全性和耐受性，以及推荐的2期剂量(RP2D)和最佳方案。其他终点包括药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。
患者接受不同剂量和RP-3500的治疗。治疗各种级别的紧急不良事件最常见的包括1-2级贫血、疲劳和食欲下降。21.8%的患者出现3级贫血。试验期间没有4级或更严重贫血的报告。
在评估不良事件、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性后，研究人员确定RP-3500的RP2D为160mg，每日一次，连续3天，随后休息4天。
抗肿瘤活性的早期分析显示，在一系列肿瘤类型和遗传改变中，包括ATM或cdk12突变的去冬抗性前列腺癌，PARP抑制剂突变的BRCA1或RAD51C突变的卵巢癌，BRCA1突变的ER+乳腺癌，BRCA1突变头颈部鳞状细胞癌，BRCA2突变黑色素瘤。
虽然这项研究仍在进行中，但初步数据令雅普感到鼓舞，并将很快向TRESR二期扩建组群开放登记。
Yap说:“我们关于这种强效、高选择性ATR抑制剂的早期临床数据为RP-3500的进一步发展提供了明确的方向。”“我们将继续评估RP-3500在明确的分子改变和新的合理组合患者中的应用。”
