免疫检查点抑制剂，释放对肿瘤细胞的免疫反应，彻底改变了癌症治疗;然而，这些药物对包括直肠癌患者在内的大量患者并不有效。由麻省总医院(MGH)和日内瓦大学(UNIGE)的研究人员领导的一项新研究发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上，该研究为为什么某些类型的结肠直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应提供了见解，并提供了克服它们的耐药性的策略。
“结直肠癌是癌症死亡的第二大原因。在美国和世界范围内,“拉克什k . Jain说,高级和共同通讯作者,博士,一口油井为el瑞斯蒂尔肿瘤生物学实验室主任在MGH和安德鲁·库克颂歌哈佛医学院放射肿瘤学教授(HMS)。“结直肠癌患者死亡的一个主要原因是肝转移，也就是癌细胞扩散到肝脏。”
Jain解释说，大多数扩散到肝脏的结直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应。当研究小组将这些结直肠癌细胞注射到小鼠后侧皮肤下时(这是研究这些动物癌症最常用的方法)，这些细胞对免疫检查点抑制剂的反应良好，这与在患者身上发生的情况不同。为了解决这个问题，研究人员决定采用一种被称为原位(意思是“身体的正常位置”)的方法，将癌细胞注射到相关的解剖部位，例如，结肠，原发结肠直肠癌细胞生长的地方，以及肝，这些细胞转移的地方。“我们发现，这些结直肠癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂具有深刻的抗性，类似于在患者身上看到的，”共同通讯作者Dai Fukumura医学博士说，他是MGH E.L. Steele实验室的副主任，HMS放射肿瘤学副教授。“我们的研究结果强调了癌细胞生长的环境如何影响免疫治疗的效果。此外，最重要的是，他们表明，这些原位癌模型应该用于研究结肠直肠癌患者对免疫检查点封锁的耐药性。”
为了确定肝转移是如何抵抗免疫检查点封锁的，Jain和他的同事研究了小鼠肝转移中存在的免疫细胞的组成，并将其与皮下注射的结直肠癌细胞进行了比较。“我们发现肝转移缺乏特定的免疫细胞——树突状细胞——这些细胞是被称为细胞毒性T淋巴细胞的其他免疫细胞激活所必需的，这种细胞可以杀死癌细胞，”该研究的主要作者、MGH的研究员William W. Ho博士说。“我们在患者身上看到了类似的情况——他们的肝转移显示出缺乏树突状细胞和活化的T淋巴细胞。”
当研究小组增加肝转移瘤内树突状细胞的数量(通过给小鼠注射一种称为Flt3L的生长因子)时，治疗导致肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞的增加，并导致肿瘤对免疫检查点抑制剂变得敏感。
“我们的研究强调了原位肿瘤模型在免疫治疗研究中的重要性，强调了树突状细胞对有效的免疫检查点封锁的相关性，”联合通讯作者Mikael J. Pittet博士说，他是UNIGE的免疫学教授。这项研究还指出，有可能开发出有效控制耐药结直肠癌的新疗法。例如，Flt3L和免疫检查点抑制剂的结合是一种有趣的治疗选择，值得在临床试验中评估。”
