伦敦大学学院(UCL)的科学家发现，一些患有常见儿童癌症的患者对治疗没有反应，原因是一种罕见的、以前未被识别的癌症细胞，这种细胞在化疗期间具有“休眠”的独特能力，并抵抗其影响。
这项在小鼠身上进行的突破性研究首次揭示了为什么少量白血病细胞能够在b细胞前体急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)化疗的关键前28天存活下来的具体生物学特征。对第一阶段治疗的反应是决定患者总体结果的关键。
大约20%的BCP-ALL患者死于这种疾病，由于治疗时间太长、强度太大，许多存活下来的患者都患有长期并发症。目前迫切需要更有效、更低毒性的治疗方法，这项发表在《自然癌症》杂志上的开创性研究为如何设计这种治疗方法提供了新的思路。
像所有癌症一样，BCP-ALL是在正常细胞获得多个基因突变时发生的。几年前，伦敦大学学院的科学家和其他研究人员一起发现，BCP-ALL患者体内有多个细胞群，每个细胞群都有自己独特的突变补体，这一观察结果已被证明适用于多种类型的癌症。到目前为止，人们普遍持有的观点是，癌细胞中突变的精确组合决定了治疗后癌细胞是否会继续存在，并有可能导致疾病复发。但是从来没有明确的证据证明这一观点，并且识别特异导致BCP-ALL复发的突变的努力失败了。
伦敦大学学院的研究小组希望通过分析那些在患者完成最初治疗疗程后，在他们有机会获得进一步的基因突变之前，立即保留下来的细胞，来探索BCP-ALL的治疗耐药机制。然而，这种细胞很少见，而且很难直接分离。为了克服这个问题，他们开发了一种创新的小鼠模型，将来自BCP-ALL患者的细胞移植到小鼠体内，然后小鼠接受化疗;经过几次调整后，这个系统允许他们产生足够的抗治疗细胞来进行详细的研究。
出乎意料的是，与普遍的看法相反，研究人员发现，化疗并没有对耐药癌细胞进行基因选择。抵抗性细胞并不像人们预期的那样具有任何特定的突变组合——事实上，它们表现出一系列的突变，与未治疗白血病的突变类似。然而，他们发现抵抗性细胞确实有其他一些独特的特性，他们称之为抵抗性细胞状态。这种状态的特征包括一种让人想起骨髓干细胞的基因表达模式，其他特征表明抗性细胞处于休眠“睡眠模式”。
更出人意料的是，他们随后发现，在未治疗的疾病中，类似的“睡眠”细胞的数量非常少。这是第一次在未治疗的白血病中观察到休眠细胞。
在解释这项研究时，首席作者Virginia Turati博士(伦敦大学学院癌症研究所)说:“我们想知道为什么BCP-ALL在一些病人中复发，而不是另一些病人。当我们发现这种疾病是由携带不同基因突变组合的多种细胞类型组成时，我们假设某些突变组合会比其他的更糟糕，并使某些细胞能够坚持治疗，这将是复发的基础和解释。
“然而，当我们通过观察治疗后立即保留的细胞来测试这一概念时，它开始瓦解:我们逐渐意识到，实际上是细胞的表型(即它们的外观和行为)而不是基因型(即它们的基因突变谱)来预测它们在治疗后是否继续存在。当然，基因突变仍然很重要——没有基因突变，bcp - all细胞就无法进入抗性状态——但它们并不是全部。”
除了开发新的小鼠模型外，UCL团队还利用了UCL癌症研究所的先进显微镜、细胞分类和基因测序设备，这些设备都是由CRUK核心资金提供的。
Tariq Enver教授(伦敦大学学院癌症研究所)是该研究的资深作者，也是赢得CRUK基金的重要贡献者，他说:“这项工作是一个极好的例子，说明科学的好奇心和理性的探究可以挑战公认的教条，它可能最终为开发一种新的治疗BCP-ALL儿童的方法奠定基础。”
“在未治疗的BCP-ALL中，预测对治疗有耐药性的细胞的观察是有趣的。我们的目标是识别这些细胞的生物标记物，并找到新的方法来操纵它们，使其对治疗变得敏感。”
研究人员对这项研究提出了警告，指出基因改变可能会在其他类型的癌症和/或治疗环境(如靶向治疗)中发挥更重要的作用。
此外，伦敦大学学院的研究团队仍在研究是否较长的治疗方案，以及某些患者治疗后白血病细胞中出现的不受限制的生长期，可能会在基因型水平上诱导更强的选择，从而可能解释复发时观察到的不同突变模式。
作为这项研究的一部分，伦敦大学学院的团队与伦敦癌症研究所(ICR)的研究人员合作。ICR的科学家们做出了贡献，他们发现，在每个病人体内，休眠细胞可能携带任何基因突变组合。
ICR教授梅尔·格里夫斯爵士领导了这项研究，他说:“它们很可能一直处于休眠状态。那些在化疗时碰巧处于休眠状态的‘幸运的’少数细胞才是存活下来的细胞。”
影响BCP-ALL的治疗
下一步是考虑这一发现可能如何影响BCP-ALL的治疗。
格里夫斯教授建议，诊所可以在维持治疗结束时对血液中潜伏的白血病细胞进行敏感测试。如果仍然有休眠的癌细胞存在，那么医生就知道维持治疗需要继续。
另一种建议则与此相反，甚至可能违反直觉。与其等待，不如注射一种激素来激活所有休眠的癌细胞。
格里夫斯教授说:“为了激活休眠的细胞，迫使它们回到细胞周期，我们的计划是进行更多的化疗，然后一次性将它们全部清除。”
这种方法潜在的风险更大，因为激活需要局限于癌细胞，而不是健康细胞。
图拉蒂博士还指出:“成人白血病的治疗也依赖于化疗，以靶向在活跃和休眠状态中循环的癌细胞。虽然成人白血病与儿童白血病有差异，但同样的治疗方法值得研究。”
英国血癌研究负责人Fatima Sulaiman说:“前体b细胞急性淋巴细胞白血病，通常被称为ALL，是影响儿童的最常见癌症之一。尽管多年来ALL的治疗有所改善，但仍有一部分儿童在治疗后会复发。这可能会带来毁灭性的后果，令人沮丧的是，我们仍然不能完全理解为什么会发生这种情况。
“这项由英国血癌组织资助的重要研究为我们提供了从细胞层面上可能发生的情况的洞见，给我们未来受ALL影响的后代带来了希望。”
