斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员在小鼠身上进行的一项新研究显示，抗癌抗体的组合在两种难以治疗的儿童癌症中产生了强大的协同反应。
这项研究结果于1月13日在线发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上，为更好地治疗神经母细胞瘤和骨肉瘤提供了希望。神经母细胞瘤是一种由神经细胞发展而来的癌症，影响幼儿，骨肉瘤是一种最常见于青少年和年轻人的骨癌。三分之一到一半的这些癌症患者要么对化疗、放疗和手术等治疗没有反应，要么有反应但随后又复发。这些病人中大多数死于这种疾病。
研究人员给老鼠注射了针对癌细胞表面两种免疫标记的癌症抗体。这两种抗体被称为anti-GD2和anti-CD47，加在一起比单独使用任何一种抗体对癌症的作用都要强大得多。
医学博士、儿科学助理教授和高级研究作者Robbie Majzner说:“我们对它的效果感到惊讶，它们彼此结合得多么好。”“单独的抗gd2在老鼠身上几乎没有任何作用，而抗cd47也没有任何作用，但当我们把它们放在一起时，患有神经母细胞瘤的老鼠意外地治愈了。我们只是觉得这很棒，值得进一步探索。”
实验进行了40天，所有患有神经母细胞瘤的老鼠，接受了个体抗体的老鼠都死于肿瘤，而所有接受两种抗体的老鼠都治愈了。
Majzner说，这种组合还能防止肿瘤在骨肉瘤小鼠体内扩散。
有希望的结果导致了首次临床试验的抗体组合。它在包括斯坦福儿童健康中心在内的14个地点招募了大约80名参与者，他们是复发的神经母细胞瘤的儿童和年轻人，或者是神经母细胞瘤治疗无效的人，或者是复发的骨肉瘤患者。Majzner是这项试验的首席调查员。
该研究的主要作者、研究科学家Johanna Theruvath博士说:“我们已经将发现转化为临床，我们很高兴看到抗体组合在儿童中的作用。”“我们真的希望会有好处。”
抗体揭开坏细胞的面纱
健康细胞有表面标记物，以各种方式与免疫系统相互作用，包括俗称“不要吃我”的标记物信号。这些细胞标记物可以阻止免疫系统的“吸尘器”细胞——巨噬细胞吞噬好人细胞。不幸的是，许多癌症通过显示高水平的“不要吃我”信号来逃避免疫系统，使恶性细胞伪装成无害的。
在这项研究中，给老鼠注射的抗体阻断了两种不同的细胞表面标记物。其中的一个标记，CD47，是一个众所周知的“不要吃我”的信号，它在2010年被斯坦福大学发现，在大多数类型的癌细胞的外部都有大量存在。抗cd47抗体正在几个临床试验中进行测试，并被证明可能有助于治疗淋巴瘤。
第二种标志物GD2在神经母细胞瘤细胞上丰富;它也被发现在一些其他癌症，包括骨肉瘤和小细胞肺癌。自21世纪初以来，抗gd2抗体已被用于治疗复发的神经母细胞瘤儿童。2010年的一项临床试验结果显示，给这些患者注射这种抗体，可以提高治疗两年后无癌患者的比例。
在培养皿中，抗gd2抗体和抗cd47抗体的结合促使巨噬细胞吞噬更多的神经母细胞瘤细胞。当研究人员将这两种抗体注射到患有神经母细胞瘤的老鼠身上时，结果再次出现。
“在局部肿瘤模型中，治愈是持续的，”Theruvath说。“我们给老鼠成像:它们的肿瘤萎缩了，再也没有回来。”
尽管抗体的组合在骨肉瘤中作用不大，但它阻止了癌细胞扩散到老鼠的肺部。这一发现令人鼓舞，因为肺转移是这种疾病患者常见的死亡原因。Theruvath说:“目前，骨肉瘤转移患者的存活率非常低。“我们相信患有转移性疾病的儿童的存活率真的可以提高。”
两种抗体，三种有益效果
研究人员进行了一系列实验，以了解这两种抗体是如何协同工作的。他们发现，GD2的作用机制尚不清楚，但它也起到了“不要吃我”的信号作用。研究人员发现，当“不要吃我”的GD2和CD47信号都被各自的抗体阻断时，细胞对清除巨噬细胞的隐藏能力大大降低。
此外，当巨噬细胞准备被吃掉时，细胞可以向巨噬细胞发出信号。它们通过在细胞表面发出“吃我”的信号吸引巨噬细胞，这种信号被称为钙蛋白。当给予抗gd2抗体时，细胞产生更多的钙质网蛋白，因此对免疫系统更有吸引力。
简而言之，抗gd2抗体和抗cd47抗体的结合给癌细胞带来了三重打击:抗体阻断了两种“不要吃我”的信号，同时允许“吃我”的信号变得更加丰富。巨噬细胞——负责评估细胞信号的平衡——得到明确的信息来吞噬癌细胞。
“这在我的实验室中开辟了一个全新的途径，来理解癌细胞是如何被巨噬细胞杀死和清除的，”Majzner说。
这些发现也为研究小组提供了新的标准，以确定哪些抗体组合可能导致最强大的癌症免疫疗法。
Theruvath说:“我们了解到，抗体协同工作确实是有道理的。”
