疼痛是一个重要的警报系统，它提醒我们组织损伤，并提示我们从有害的情况下撤退。随着伤口愈合，疼痛预计会消退，但许多患者在康复后很长一段时间内都会经历持续的疼痛。现在，发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项新研究指出了治疗慢性疼痛的可能新方法，这与肺癌有着惊人的联系。这项工作是由奥地利科学院imba分子生物技术研究所、哈佛医学院和波士顿儿童医院的一个国际研究团队领导的。他们在实验室小鼠模型中进行的研究发现，打开了多种治疗机会，可以让世界改善慢性疼痛管理，并掩盖阿片类药物的流行。
急性疼痛是一种重要的危险信号。相比之下，慢性疼痛是基于持续的损伤，甚至可以在没有刺激、损伤或疾病的情况下体验到。尽管有数亿人受到影响，但慢性疼痛是卫生保健中管理最差的领域之一。为了改善对持续性疼痛的控制，并考虑到阿片类药物危机的肆虐，最重要的是在对潜在机制的基本理解的基础上开发新型药物。
“我们之前已经表明，感觉神经元产生一种特定的代谢物BH4，然后驱动慢性疼痛，如神经性疼痛或炎症性疼痛，”项目负责人和共同通讯作者Shane Cronin说，他是IMBA Penninger实验室的工作人员，也是哈佛医学院伍尔夫实验室和波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心的前博士后。“BH4的浓度与疼痛强度密切相关。所以，我们自然认为这是实现目标的一个很好的途径。”
为了确定能降低疼痛神经元中BH4水平的药物，研究人员对1000种有靶标注释、fda批准的药物进行了“表型筛选”。这种方法允许科学家们使用目前用于各种适应症的药物来开始他们的研究，并确定描述的、脱靶的镇痛特性。在这个假设驱动的搜索的第一个发现中，团队能够将之前观察到的几种药物的镇痛作用，包括可乐定和辣椒素，与BH4通路联系起来。
“然而，我们的表型筛选也允许我们‘重新利用’一种令人惊讶的药物，”克罗宁说。抗精神病药氟非那嗪(fluphenazine)已被用于治疗精神分裂症。“我们发现氟非那嗪阻断了受伤神经中的BH4通路。我们还在体内证明了它对神经损伤后的慢性疼痛的影响。”研究人员还发现，在他们的小鼠模型实验中，氟非那嗪的有效镇痛剂量与用于人类精神分裂症的安全剂量下限相当。
此外，该筛选还揭示了BH4通路和EGFR/KRAS信号通路之间的一种新的和意想不到的分子联系，EGFR/KRAS信号通路涉及多种癌症。阻断EGFR/KRAS信号通过降低BH4水平来降低疼痛敏感性。EGFR和KRAS基因是肺癌中突变最频繁的两个基因，这促使研究人员开始研究BH4在肺癌中的作用。令人惊讶的是，通过删除BH4通路中的一种重要的酶GCH1, kras驱动的肺癌小鼠模型产生的肿瘤更少，存活时间更长。因此，研究人员通过EGFR/KRAS和BH4发现了慢性疼痛和肺癌的共同信号通路，从而为两种疾病的治疗开辟了新的途径。
“慢性疼痛目前通常采用无效的姑息治疗。此外，有效的止痛药，如阿片类药物，如果使用不当，可能会导致严重的成瘾。因此，发现和开发新的和重新用途的药物来治疗慢性疼痛是至关重要的，”共同通讯作者Clifford Woolf说，他是哈佛医学院神经学和神经生物学教授，也是波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心的主任。
这项研究的一个有趣的方面是疼痛和肺癌之间的机制联系。“促使肿瘤生长的诱因似乎也与癌症患者经常经历的慢性疼痛有关。我们还知道，感觉神经可以驱动癌症，这可以解释癌症和疼痛的恶性循环，”共同通信作者Josef Penninger补充说，他是IMBA小组领导人和创始主任，目前也是加拿大温哥华的不列颠哥伦比亚大学(UBC)生命科学研究所的主任。“因此，了解这些相声不仅对癌症治疗至关重要，而且可能有助于提高癌症患者的生活质量，减少疼痛。”
